Zanieczyszczenia nitrozoaminowe stały się przedmiotem zainteresowania władz w lipcu 2018 r., gdy ogłosiły one wycofanie leków blokujących receptor angiotensyny II (ARB), znanych jako „sartany”, ze względu na obecność zanieczyszczenia, N-nitrozodimetyloaminy (NDMA). Najbardziej ucierpiały walsartan i losartan, a kilka partii tych produktów zostało wycofanych z rynku.

Od tego czasu znanych jest więcej przypadków partii substancji i produktów leczniczych zanieczyszczonych nitrozoaminami. W Stanach Zjednoczonych wycofano produkty lecznicze zawierające substancję leczniczą ranitydynę, bloker receptora histaminowego H2. Produkty te są również obecnie analizowane przez EMA, która wezwała producentów do zbadania produktów leczniczych zawierających pioglitazon, środek uwrażliwiający na insulinę, a także metforminę, występującą w lekach przeciwcukrzycowych. Wycofania i dalsze przeglądy są prowadzone przez kilka organów krajowych w Kanadzie, Szwajcarii i Singapurze.

Czym są nitrozoaminy?

Nitrozoaminy to rodzina zanieczyszczeń rakotwórczych, które powstają w wyniku reakcji amin drugorzędowych, amidów, karbaminianów, pochodnych mocznika z azotynem lub innych czynników azotowych z azotem w stanie +3.

Nitrozoaminy są sklasyfikowane przez wytyczne ICH M7(R1) jako zanieczyszczenia klasy 1, „znane mutagenne czynniki rakotwórcze”, na podstawie danych dotyczących rakotwórczości i mutagenności u gryzoni. Są one sklasyfikowane przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC) jako 2A – prawdopodobne substancje rakotwórcze w oparciu o dane dotyczące szeregu badanych gatunków.

Wiadomo, że nitrozoaminy występujące w sartanach mogą powstawać podczas produkcji sartanów, które zawierają specyficzną strukturę pierścieniową znaną jako pierścień tetrazolowy, w pewnych warunkach i gdy stosowane są pewne rozpuszczalniki, odczynniki i inne surowce. Ponadto możliwa jest obecność zanieczyszczeń w niektórych produktach z powodu zanieczyszczonego sprzętu lub odczynników stosowanych w procesie wytwarzania.

Jakie są obecnie zidentyfikowane podstawowe przyczyny obecności nitrozoamin we wszystkich produktach?

• Użycie azotynu sodu (NaNO2) lub innych czynników nitrozujących.
• Użycie zanieczyszczonych surowców w procesie wytwarzania API (np.rozpuszczalniki, odczynniki i katalizatory).
• Użycie odzyskanych materiałów (np. rozpuszczalników, odczynników i katalizatorów).
• Użycie zanieczyszczonych nitrozaminą materiałów wyjściowych i półproduktów.
• Zanieczyszczenia krzyżowe spowodowane różnymi procesami prowadzonymi na tej samej linii produkcyjnej.
• Procesy degradacji materiałów wyjściowych, półproduktów i substancji leczniczych. Może to potencjalnie wystąpić również podczas formułowania lub przechowywania produktu gotowego.
• Używanie niektórych materiałów opakowaniowych.

Nowe wymagania dotyczące badań

Niezbędne jest, aby producenci zrozumieli możliwe źródła powstawania nitrozoamin w ich procesach produkcyjnych i dodali odpowiednie kontrole w celu zmniejszenia możliwości powstawania tych rakotwórczych zanieczyszczeń.

Przemysł farmaceutyczny musi spojrzeć poza oczywistości i zrozumieć, że jakość odczynników i rozpuszczalników, nawet tych używanych stosunkowo na początku procesu produkcyjnego, jest krytyczna dla zapewnienia jakości końcowej substancji leczniczej.

Od września 2019 r. wszyscy posiadacze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE (MAH) leków przeznaczonych do stosowania u ludzi stoją przed nowym wymogiem przeglądu swoich produktów leczniczych pod kątem możliwej obecności nitrozoamin. Europejska Agencja Leków (EMA) wysłała zawiadomienie, do posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, aby przed kwietniem 2020 r. dokonali przeglądu swoich produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi zawierających chemicznie syntetyzowane API pod kątem potencjalnego ryzyka obecności zanieczyszczeń nitrozoaminami, w tym:

• Krok 1: Ocena ryzyka
  MAH powinni przeprowadzić ocenę ryzyka swoich produktów leczniczych zawierających chemicznie syntetyzowane API.
• Krok 2: Badania potwierdzające
  Badania potwierdzające należy przeprowadzać przy użyciu odpowiednio zwalidowanych i czułych metod w MAH powinny niezwłocznie poinformować właściwe organy, jeśli badania potwierdzą obecność zanieczyszczenia nitrozoaminą, niezależnie od wykrytej ilości.
• Krok 3: Zmiany w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu
  MAH powinny złożyć wniosek o zmianę w odpowiednim czasie, aby wprowadzić wszelkie wymagane zmiany, takie jak zmiana procesu wytwarzania lub zmiany w specyfikacjach produktu.

Inne organy zaczęły stosować równoważne podejście, np.Health Canada, TGA (Australia), Swissmedic.

Nowe limity

Agencje regulacyjne ustalają tymczasowe limity w oparciu o maksymalne dzienne pobranie.

Limity zostaną obniżone w przyszłości w oczekiwaniu, że producenci zapewnią quasi całkowity brak zanieczyszczeń nitrozoaminami. Na przykład, w przypadku sartanu obowiązuje dwuletni okres przejściowy (do 04/2021), po którym limity powinny wynosić 0,03 ppm.

Dlaczego warto wybrać Eurofins BioPharma Product Testing?

Analiza nitrozoamin może stanowić wyzwanie. Ultra niskie poziomy tych zanieczyszczeń muszą być oznaczane ilościowo w różnorodnych i złożonych matrycach. Opracowane metody muszą być następnie zwalidowane zgodnie z wymaganiami GMP.

• Eurofins jest wyposażony we wszystkie wymagane urządzenia, aby spełnić te limity, w tym systemy LC MSMS i GC MSMS.
• Eurofins ma doświadczenie w badaniu nitrozoamin, w tym walidacji metod dla sartanów i ranitydyny, jak również metod badania przesiewowego.
• Eurofins może zapewnić zarówno wsparcie toksykologiczne, jak i analityczne dla oceny ryzyka.
• Eurofins to sieć laboratoriów o ogromnych możliwościach w wielu lokalizacjach na całym świecie.
• Wszystkie laboratoria Eurofins BPT wykonują te badania zgodnie z wymaganiami GMP.

Nasze laboratoria specjalizują się w opracowywaniu metod i walidacji wysoce czułych i specyficznych metod oceny zanieczyszczeń rakotwórczych lub genotoksycznych w produktach leczniczych. Regularnie stawiamy czoła wyzwaniom związanym z niskimi poziomami detekcji, trudnymi matrycami i identyfikacją nieznanych zanieczyszczeń podczas procesu opracowywania metod farmaceutycznych.

Oprócz doświadczonej analizy zanieczyszczeń farmaceutycznych, możemy wesprzeć MAH w zakresie oceny ryzyka toksykologicznego. Nasi doświadczeni toksykolodzy przeprowadzają oceny ryzyka w odniesieniu do ekstrahowalnych & wymywalnych, pierwiastkowych zanieczyszczeń (ICH Q3D).

Nasze doświadczenie:

Eurofins BioPharma Product Testing pomogło już wielu klientom w spełnieniu tego nowego, aktualnego wymogu dzięki usługom zgodnym z GMP, w tym:

Sartany

• Walidacja metod dla sartanów DS, z najniższym możliwym LOD/LOQ.

Ranitydyna/Metformina

• Walidacja metod dla DS i DP, z LOD/LOQ <Limit przejściowy
• Test graniczny dla badania przesiewowego produktu

Non Sartans Drug: (produkty lecznicze dla ludzi zawierające chemicznie zsyntetyzowane aktywne składniki farmaceutyczne)

• Ocena ryzyka i usługi wsparcia eksperckiego (chemia i toksykologia)
• Metody przesiewowe wspierające ocenę ryzyka (na każdej matrycy DS i/lub DP)
• Metody badań potwierdzających przeprowadzane przy użyciu odpowiednio zwalidowanych i czułych metod.

1U.S. Food and Drug Administration; „FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; aktualizacja na dzień 13 listopada 2019 r.
2Międzynarodowa Rada ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Farmaceutyków Stosowanych u Ludzi; „ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”; 31 marca 2017 r., http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem; „IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; Tom 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Informacja o nitrozoaminach dla posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (EMA/189634/2019) Pytania i odpowiedzi dotyczące „Informacji o nitrozoaminach dla posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)

.