Ważność obniżenia stężenia cholesterolu w osoczu w zmniejszeniu ryzyka sercowo-naczyniowego (CV) została wyraźnie wykazana w dużych badaniach klinicznych z zastosowaniem statyn. Jednak pomimo wyraźnego ryzyka związanego z hiperlipidemią i udowodnionych korzyści wynikających ze stosowania terapii obniżających stężenie lipidów, obecnie w praktyce klinicznej tylko mniejszość pacjentów osiąga zalecane cele leczenia stężenia cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein, LDL).1,2 Większa niż kiedykolwiek wcześniej liczba pacjentów jest leczona w celu obniżenia stężenia lipidów, ale nadal istnieje znaczny stopień niedoleczenia. Jest to spowodowane wieloma czynnikami, w tym nieprzestrzeganiem zaleceń przez pacjentów, problemami z tolerancją, zmienną kontrolą lekarską, nieotrzymywaniem przez pacjentów odpowiednich dawek dostępnych leków obniżających stężenie lipidów oraz tym, że same leki nie są optymalne.

Statyny są powszechnie przepisywane i uznawane za terapię pierwszego rzutu w pierwotnej i wtórnej prewencji choroby wieńcowej. Jednak korzyści z leczenia różnią się u poszczególnych pacjentów. Zmienność genetyczna może przyczyniać się do międzyosobniczych różnic w skuteczności klinicznej terapii lekami, a w identyfikacji powszechnych polimorfizmów genetycznych wpływających na reakcję na terapię statynami dokonano znacznego postępu. Do tej pory zbadano ponad 30 genów kandydujących związanych z farmakokinetyką i farmakodynamiką statyn jako potencjalnych czynników warunkujących reakcję na lek w zakresie obniżania stężenia cholesterolu LDL.3

Istnieje również ważny związek między wchłanianiem cholesterolu z diety a wytwarzaniem cholesterolu. Hamowanie syntezy cholesterolu za pomocą statyn zwiększa wchłanianie cholesterolu, a zmniejszanie wchłaniania cholesterolu zwiększa syntezę cholesterolu. To częściowo wyjaśnia, dlaczego trudno jest osiągnąć docelowe wartości LDL u wielu pacjentów. Jelitowa pula cholesterolu jest również ważnym źródłem cholesterolu we krwi i pochodzi z wydzielania żółciowego oraz z diety. Około połowa cholesterolu jelitowego jest wchłaniana do krwiobiegu. Wchłanianie nadmiaru cholesterolu może zwiększać ilość cholesterolu zmagazynowanego w wątrobie, co prowadzi do zwiększonego wydzielania lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i powstawania cholesterolu LDL oraz zmniejszenia aktywności receptora LDL, co prowadzi do zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w osoczu. Zmienność genetyczna w loci genów, które wpływają na jelitowe wchłanianie cholesterolu, obejmuje apolipoproteinę (apo) E4; transportery kasetowe wiążące adenozynotrójfosforan G5 i G8; produkcję cholesterolu, taką jak reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMGCoa); oraz katabolizm lipoprotein, taki jak apoB i receptor LDL. Wszystkie mogą odgrywać rolę w modulowaniu reaktywności, jak również geny zaangażowane w metabolizm statyn, takie jak cytochrom P450.3

Metabolizm cholesterolu z naciskiem na syntezę i wchłanianie

Stężenie cholesterolu u ludzi zależy od kilku powiązanych ze sobą procesów: jego syntezy (głównie w wątrobie, narządach endokrynnych, mięśniach i skórze), wchłaniania z diety i wydalania do żółci (patrz Rycina 1). Równowaga między tymi procesami jest różna u różnych osób, u jednych może być stosunkowo duży udział syntezy wątrobowej, a u innych wysoki wchłaniania z diety. Z cholesterolu wchłanianego w jelitach, około 75% pochodzi ze źródeł żółciowych przechodzących przez krążenie enterohepatyczne, podczas gdy źródła pokarmowe stanowią około 25% (patrz ryc. 2 i 3).4 Podczas gdy wchłanianie jelitowe kwasów żółciowych jest zasadniczo całkowite w normalnych warunkach, wchłanianie cholesterolu u zdrowych dorosłych ochotników jest zmienne, z 29-81% (średnio 56%) wchłanianych w jelicie cienkim. Taki zakres zmienności obserwowano w wielu badaniach, w których wchłanianie cholesterolu wahało się od 25 do 75%.4

U osób spożywających stałą dietę, zarówno frakcyjne, jak i bezwzględne wchłanianie cholesterolu jest ujemnie związane z syntezą cholesterolu.5 Ten dynamiczny proces reaguje na dietę. Typowa dieta północnoamerykańska zawiera około 450mg cholesterolu dziennie (z czego 55% jest wchłaniane), podczas gdy synteza cholesterolu na takiej skromnej diecie cholesterolowej wynosi 11-13mg/kg/dzień.6 Zmniejszona wydajność wchłaniania i zmniejszona synteza cholesterolu, która została mechanicznie powiązana ze zmniejszoną aktywnością reduktazy HMGCoa, są głównymi mechanizmami kompensacyjnymi dla zwiększonego spożycia diety. Inne mechanizmy, takie jak zwiększona żółciowa reekspresja cholesterolu lub zwiększenie ilości kwasów żółciowych w kale, odgrywają mniejszą rolę w procesie kompensacyjnym,6 a wzrost syntezy kwasów żółciowych jest zmienny. McNamara i współpracownicy badali wpływ zmiany cholesterolu w diecie i jakości tłuszczu z wielonienasyconego na nasycony w diecie w celu ustalenia, który z nich jest najważniejszym czynnikiem determinującym stężenie cholesterolu w surowicy. Po zwiększeniu ilości cholesterolu w diecie z 250mg na dobę do 800mg na dobę, stwierdzono zmniejszoną efektywność wchłaniania cholesterolu i zmniejszoną syntezę wątrobową. Jednak głównym czynnikiem determinującym stężenie cholesterolu w osoczu była jakość tłuszczowa posiłków.7 Odpowiedź cholesterolu w osoczu na zwiększenie ilości cholesterolu w diecie o 100mg/dobę wynosi średnio tylko 2.2mg/dl (patrz rysunek 4).

McNamara i współpracownicy wykazali, że podczas gdy około dwie trzecie badanych może skompensować zwiększone spożycie cholesterolu, ważniejszym i bardziej spójnym czynnikiem determinującym stężenie cholesterolu całkowitego (TC) i cholesterolu LDL w osoczu była jakość tłuszczu w diecie (nasycony versus nienasycony) niż zawartość cholesterolu per se.7 Skrajnym przykładem ścisłej regulacji tych procesów jest opis przypadku człowieka, który zjada 25 jaj (5g cholesterolu) dziennie, ale ma prawidłowy poziom cholesterolu w osoczu. Człowiek ten wchłonął tylko 18% cholesterolu z diety w porównaniu z 55% w kontrolach spożywających średnio 220mg cholesterolu dziennie.8 Rzeczywiście, endogenna synteza cholesterolu zmniejsza się wraz ze wzrostem konsumpcji diety; jest to stopniowa odpowiedź w normalnym zakresie dziennego spożycia cholesterolu od 26-650mg.9 Wysoce responsywne tłumienie endogennej syntezy cholesterolu obserwuje się u Masajów z Afryki Wschodniej, którzy mają niski poziom cholesterolu w surowicy i niską częstość występowania miażdżycy ocenianej na podstawie badania histologicznego w czasie sekcji zwłok, pomimo diety wysokotłuszczowej, wysokocholesterolowej (składającej się głównie z mleka bydła Zebu, krwi krów i sporadycznie mięsa, dostarczającej 66% kalorii z tłuszczu i 600-2,000mg cholesterolu/dzień) i wysokiej absorpcji cholesterolu z diety.10. Szacuje się, że 15-25% populacji jest hiperreagentami na cholesterol w diecie. Hiper-respondenci na cholesterol pokarmowy doświadczają prawie trzykrotnie większej odpowiedzi na cholesterol pokarmowy w porównaniu z resztą populacji (patrz Tabela 1).

To, czy dany pacjent głównie wchłania cholesterol („absorber”), syntetyzuje cholesterol („syntetyzer”) czy wykazuje fenotyp pośredni („mieszany”) może mieć znaczenie dla terapii obniżającej stężenie lipidów. Osoby, które są hiperabsorbentami cholesterolu mogą nie tylko mieć znacząco różne poziomy lipidów i lipoprotein od tych, które mają fenotyp syntetyzatora; ich odpowiedź na terapię statynami może być również suboptymalna. Protokół badania Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) przewidywał zwiększenie dawki simwastatyny z 20 do 40 mg/dobę u pacjentów, u których nie udało się osiągnąć TC poniżej 5,2 mmol/l po sześciu tygodniach leczenia.11

Podobne miareczkowanie zastosowano również w badaniu Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy (IDEAL).12 Kiedy porównuje się pacjentów, którzy wymagali zwiększenia dawki (słabo reagujących na leczenie) z podgrupą tych, którzy tego nie robili (dobrze reagujących na leczenie), pojawiają się różnice w metabolizmie cholesterolu. Osoby dobrze reagujące miały wyższe wyjściowe poziomy markerów syntezy cholesterolu i niższe poziomy markerów wchłaniania niż osoby słabo reagujące.

W innym badaniu cząstkowym badania 4S cholestanol oznaczono u 867 pacjentów na początku przed randomizacją do placebo lub symwastatyny, a populację podzielono na kwartyle stosunku cholestanol:cholesterol.13 Osoby z najniższego kwartyla, reprezentujące pacjentów z większą syntezą cholesterolu i mniejszym wchłanianiem cholesterolu, miały największą odpowiedź w stężeniu cholesterolu w surowicy na symwastatynę i największe zmniejszenie stężenia steroli prekursorowych; jest to zgodne z większym zahamowaniem syntezy cholesterolu u pacjentów, którzy głównie syntetyzują cholesterol, pomimo zwiększenia dawki symwastatyny u większej liczby pacjentów, którzy są słabymi syntezatorami cholesterolu.

Podobne dane zostały zgłoszone z atorwastatyną, gdzie 20 lub 40mg/dobę (średnio 29mg/dobę) przez jeden rok zwiększył campesterol o około 80% i zmniejszył lathosterol o 50%. Ta redukcja prekursorów cholesterolu korelowała z redukcją TC. Co ciekawe, podobnie jak w przypadku simwastatyny, pacjenci, u których wyjściowe stężenie markerów wchłaniania cholesterolu było wyższe, gorzej reagowali na atorwastatynę w zakresie cholesterolu LDL.14 Wyniki te, wskazujące na zmiany w zakresie markerów syntezy i wchłaniania cholesterolu, zostały potwierdzone w interwencyjnych badaniach z zastosowaniem statyny, w których wykorzystywano równowagę sterolową i absorpcję frakcyjną.15 Ten wtórny wzrost wchłaniania cholesterolu przy stosowaniu statyny może wyjaśniać, dlaczego u niewielkiego odsetka leczonych pacjentów odpowiedź na statyny w obserwacji długoterminowej jest słabsza.16

Podobnie wykazano, że zahamowanie wchłaniania cholesterolu również powoduje wtórny wzrost syntezy cholesterolu. U pacjentów z zahamowanym wchłanianiem cholesterolu, np. po resekcji jelita lub z celiakią, obserwuje się zwiększoną syntezę cholesterolu, określaną na podstawie bilansu sterolowego i zwiększonego stężenia markerów syntezy.17 Efekt ten obserwuje się również podczas farmakoterapii. Ezetymib zmniejszył frakcyjne wchłanianie cholesterolu z 50 do 23%, co stanowiło redukcję o 54% (p<0,001), a efekt ten został również potwierdzony przez zmniejszenie stosunku kampesterolu i sitosterolu do cholesterolu odpowiednio o 41 i 34%. I odwrotnie, ezetymib 10mg/dobę zwiększył syntezę o 89% (p<0,001) poprzez równowagę steroli, a także zwiększył ważny surogat syntezy cholesterolu, stosunek lathosterol:cholesterol, o 72% (p<0,001).18

Podobnie, karmienie estrami stanolu w celu zmniejszenia wchłaniania cholesterolu zmniejsza markery wchłaniania (cholestanol i sterole roślinne), podczas gdy zwiększenie ilości steroli prekursorów cholesterolu i zwiększenie stosunku sterol prekursorów:sterol roślinny korelowało negatywnie z odpowiedzią cholesterolu LDL na karmienie estrami stanolu.19

W podgrupie 4S u pacjentów leczonych statyną, wybranych ze względu na wysoki wyjściowy stosunek cholestanol:cholesterol (świadczący o znacznym wchłanianiu cholesterolu), odnotowano 7% redukcję TC i 12% redukcję cholesterolu LDL po podaniu margaryny z estrem sitostanolu, natomiast u osób z niskim stosunkiem cholestanol:cholesterol nie odnotowano istotnej redukcji TC ani cholesterolu LDL.20 Nie należy lekceważyć klinicznego znaczenia hamowania wchłaniania cholesterolu, ponieważ prawie całkowite zahamowanie tego szlaku u chorych na cukrzycę typu 2 za pomocą kombinacji neomycyny i margaryny zawierającej ester stanolu zmniejszyło stężenie cholesterolu LDL o 37%.21

W analizie 868 podgrup pacjentów włączonych do badania 4S osoby z najwyższego kwartyla cholestanol:cholesterol nie odniosły żadnych korzyści klinicznych z leczenia simwastatyną i miały 2,2-krotnie zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń sercowych w porównaniu z pacjentami z najniższego kwartyla.22 Tak więc brak odpowiedzi lipidowej w surowicy u pacjentów o fenotypie „absorbera” przekłada się na zwiększone ryzyko wystąpienia twardego klinicznego punktu końcowego. I odwrotnie, u pacjentów, którzy są hiporespondentami statyn, czyli absorpcjonistami, należałoby oczekiwać zwiększonej odpowiedzi na leki antyresorpcyjne. W grupie pacjentów z hipercholesteremią, leczonych statynami, pacjenci hiporeagujący na terapię statynami byli hiperreagentami na ezetymib. Jest to zgodne z potrzebą leczenia poszczególnych pacjentów różnymi metodami terapeutycznymi.23 Rzeczywiście, indywidualne odpowiedzi na ezetymib wahały się od 6 do 60% zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL; kontrastuje to ze średnią 20% zgłaszaną w badaniach populacyjnych, w których nie przeprowadza się analizy zmienności międzyosobniczej.

Zrozumienie metabolizmu cholesterolu może być również przydatne w kierowaniu leczeniem pacjentów z rodzinną hipercholesteremią, oprócz „zwykłych” pacjentów. U pacjentów heterozygotycznych dla rodzinnej hipercholesteremii, wyższe stężenie kwasu mewalonowego w osoczu (surogat syntezy cholesterolu)24 przewidywało dobrą odpowiedź na leczenie statyną, a ci z dobrą odpowiedzią wykazywali większe zmniejszenie stężenia kwasu mewalonowego w osoczu podczas leczenia. Ponadto genotyp E4, który wiąże się ze stosunkowo większym wchłanianiem cholesterolu, występował częściej u osób źle reagujących na leczenie statyną niż dobrze na nie reagujących u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesteremią rodzinną. Nasilenie mutacji w receptorze LDL nie miało wartości predykcyjnej.25

Większa częstość występowania zespołu metabolicznego i chorób układu sercowo-naczyniowego obserwowana u Azjatów Południowych, Afroamerykanów i Latynosów podkreśla potrzebę badań nad metabolizmem cholesterolu w różnych grupach etnicznych. Rosnąca częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych w tych populacjach jest częściowo związana z miejskim trybem życia oraz przyjęciem zachodniego stylu życia i diety. Chociaż ostatnio przeprowadzono niewiele formalnych ocen metabolizmu cholesterolu w różnych grupach etnicznych, ekstrapolacja z dostępnych danych dotyczących innych grup etnicznych sugeruje, że w miarę jak populacje podatne na cukrzycę przybierają na wadze i nabywają fenotyp zespołu metabolicznego, zmieniają one metabolizm cholesterolu z fenotypu „absorbera” na fenotyp „syntetyzatora”. Kilka zaległych badań nad statynami w tych populacjach, takich jak badanie Investigation of Rosuvastatin in South-Asian subjects (IRIS), dostarczy cennych informacji na temat metabolizmu cholesterolu w tych populacjach. Zrozumienie przesunięcia metabolizmu cholesterolu jest również ważne, gdy udzielamy porad dietetycznych naszym pacjentom. Obecnie uznaje się, że redukcja cholesterolu w diecie nie jest tak ważna jak redukcja tłuszczów nasyconych i utrata wagi.

Wskazania i wnioski

Ważność uznania, że czynniki genetyczne i środowiskowe prowadzą do różnic w metabolizmie cholesterolu ma znaczenie kliniczne dla leczenia hiperlipidemii. Mimo że statyny pozostaną złotym standardem w leczeniu hipercholesterolemii przez wiele lat, wielu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka nie udaje się osiągnąć docelowych wartości stężenia LDL lub nie tolerują oni statyn. Ponieważ dysponujemy opcjami terapeutycznymi hamującymi zarówno wchłanianie cholesterolu, jak i jego syntezę, jesteśmy w stanie indywidualnie dopasować terapię LDL. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o ponad 65% jest możliwe w przypadku połączenia statyny i ezetymibu. Ponieważ dążymy do obniżenia docelowych wartości cholesterolu LDL, będziemy musieli częściej stosować leki skojarzone. Jednak znajomość metabolizmu cholesterolu u pacjenta, a tym samym optymalnego sposobu leczenia danego pacjenta, może zmniejszyć koszty leczenia, zminimalizować działania niepożądane wynikające z niepotrzebnego przepisywania leków i, co najważniejsze, zwiększyć liczbę pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, u których docelowy poziom cholesterolu LDL wynosi <1,8 mmol/l (70mg/dl).