Trazodone Addition to Paroxetine and Mirtazapine in a Patient with Treatment-Resistant Depression: The Pros and Cons of Combining Three Antidepressants

Abstract

Dual antidepressant combination for treatment-resistant depression is a strategy well supported by literature and accepted in clinical practice. Przydatność połączenia więcej niż dwóch leków przeciwdepresyjnych jest raczej kontrowersyjna. Może to być związane z możliwością większego obciążenia działaniami niepożądanymi oraz z wątpliwościami co do skuteczności farmakologicznej i korzyści terapeutycznych w porównaniu z innymi standardowymi metodami leczenia. W pracy przedstawiono przypadek nawrotu umiarkowanych i ciężkich objawów depresji z bezsennością, który ustąpił po dodaniu trazodonu do podwójnego połączenia paroksetyny i mirtazapiny (w standardowych skutecznych dawkach) u chorej z depresją oporną na leczenie. Dokonano również przeglądu piśmiennictwa i omówiono przydatność potrójnego połączenia leków przeciwdepresyjnych w depresji opornej na leczenie. Przedstawiony przypadek kliniczny zwraca uwagę na przydatność połączenia trazodonu jako trzeciego leku przeciwdepresyjnego w przypadku nawrotu objawów depresji po niepowodzeniu leczenia podwójnym lekiem przeciwdepresyjnym. Trazodon może być korzystny u pacjentów z nawrotem objawów depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które obejmują problemy ze snem i/lub bezsenność, i może być szczególnie przydatny, gdy nie zaleca się stosowania benzodiazepin. Chociaż ich stosowanie może być kontrowersyjne i związane z większym ryzykiem działań niepożądanych, konieczne są dalsze badania w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potrójnych połączeń leków przeciwdepresyjnych jako niezawodnych strategii w leczeniu depresji opornej na leczenie w praktyce klinicznej.

1. Wprowadzenie

Wielkie zaburzenie depresyjne wiąże się z dużym obciążeniem klinicznym, chorobowością i niepełnosprawnością. Liczba poprzednich epizodów i subkliniczne objawy rezydualne zostały zidentyfikowane jako główne predyktory nawrotów. Nawracające epizody zostały z kolei hipotetycznie powiązane z neurodegeneracją, a także z zaburzeniami funkcji poznawczych. Właściwe leczenie dużych zaburzeń depresyjnych i zmniejszenie ich ciężaru są zatem istotnymi, kluczowymi zagadnieniami terapeutycznymi. Depresja oporna na leczenie lub depresja oporna na leczenie może jednak stanowić w praktyce klinicznej prawdziwe wyzwanie, a także mieć szeroką definicję: zwykle może być przedstawiana jako brak odpowiedzi na jeden lek przeciwdepresyjny lub dwa leki przeciwdepresyjne z różnych klas farmakologicznych w odpowiedniej dawce (w maksymalnej dawce przez co najmniej 6 tygodni), na dwa leki przeciwdepresyjne w połączeniu lub na terapię elektrowstrząsową (ECT), a także może występować w przypadku nietolerancji leczenia lub nawrotu choroby po początkowej odpowiedzi na leczenie.

Obecne wytyczne kliniczne i konsensusowe zalecają, w sposób stopniowy, zmianę początkowego leku przeciwdepresyjnego po niepowodzeniu maksymalnej dawki, augmentację (dodanie hormonu tarczycy, małych dawek atypowych leków przeciwpsychotycznych lub stabilizatorów nastroju) oraz połączenie leków przeciwdepresyjnych (polifarmacja leków przeciwdepresyjnych). Jeśli chodzi o tę ostatnią strategię, to chociaż połączenie dwóch leków przeciwdepresyjnych o uzupełniających się działaniach farmakologicznych jest dobrze akceptowane, to potrójne połączenie leków przeciwdepresyjnych jest, przeciwnie, mniej opisane i bardziej kontrowersyjne. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek nawrotu objawów depresji o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u pacjenta z depresją oporną na leczenie, który został skutecznie wyleczony po dodaniu trazodonu do podwójnego połączenia leków przeciwdepresyjnych składającego się z paroksetyny i mirtazapiny (w standardowych dawkach); omówiono również zalety i wady łączenia trzech leków przeciwdepresyjnych jako strategii postępowania w depresji opornej na leczenie.

2. Opis przypadku

42-letnia pacjentka została skierowana do naszej poradni przez lekarza rodzinnego z powodu nawracających objawów dużych zaburzeń depresyjnych, które nie reagowały na leczenie paroksetyną w dawce 20 mg/dobę przez 2 miesiące. Dwa lata wcześniej wystąpił u niej epizod dużej depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, współistniejący z zaburzeniami panicznymi, który był skutecznie leczony paroksetyną w dawce 20 mg/dobę przez okres 9 miesięcy. Pacjentka osiągnęła pełną remisję po 2 miesiącach i zakończyła kolejne 6 miesięcy leczenia. Po stopniowym odstawieniu paroksetyny w ciągu miesiąca, w ciągu kolejnych 12 miesięcy utrzymywała eutymię. W ostatnim czasie u pacjentki wystąpił nawrót objawów depresyjnych z 3-miesięczną ewolucją, charakteryzujący się smutkiem, lękiem, anhedonią, apatią, bezsennością, trudnościami w wykonywaniu czynności zawodowych z powodu obniżenia uwagi i koncentracji, obniżeniem libido seksualnego i apetytu, zmęczeniem i osłabieniem oraz poczuciem beznadziejności i bezradności. Pacjentka w ciągu ostatnich 8 tygodni wznowiła leczenie paroksetyną w dawce 20 mg/dobę, które zlecił jej lekarz rodzinny. Z powodu braku odpowiedzi na leczenie pacjentka została skierowana do naszej poradni.

Na pierwszą wizytę przyszła z mężem i powiedziała, że jest mężatką od 20 lat i ma dwoje dzieci w wieku 17 i 11 lat. Przez ostatnie 10 lat pracowała jako pracownik fabryki odzieży. Mąż wyraził zaniepokojenie i zmartwienie jej stanem depresyjnym i powiedział, że w domu „zawsze na wszystko narzeka”. Nie wiązali jej stanu klinicznego z występowaniem ostatnio niezwykłych wydarzeń życiowych, takich jak problemy osobiste, rodzinne lub związane z pracą. Mimo to pacjentka opuszczała dni pracy w swoim miejscu zatrudnienia.

Przeprowadziliśmy dokładną ocenę kliniczną. W badaniu stanu psychicznego pacjentka była zorientowana w czasie, miejscu i osobie. Prezentowała obniżony nastrój bez myśli samobójczych. Obecne było opóźnienie psychoruchowe. Nie stwierdzono aktywności halucynacyjnej oraz zaburzeń myślenia o charakterze formalnym lub treściowym. Wgląd w swój chorobliwy stan był zachowany. Badanie przedmiotowe i neurologiczne było bez zastrzeżeń. Wykonano również rutynowe badania krwi, w tym pełną morfologię krwi (FBC), stężenie glukozy w osoczu, mocznika i elektrolitów (U&E), testy czynnościowe wątroby (LFT), testy czynnościowe tarczycy (TFT), podstawowe badanie moczu, badanie przesiewowe w kierunku nielegalnych narkotyków, elektroencefalogram i tomografię komputerową mózgu, a wyniki mieściły się w granicach normy. U pacjentki nie stwierdzono żadnych poważnych obciążeń medycznych ani rodzinnych, nie stwierdzono również nadużywania substancji psychoaktywnych. Nie było również wcześniejszej ani obecnej osobistej historii objawów maniakalnych lub hipomaniakalnych ani choroby psychiatrycznej w wywiadzie rodzinnym.

Diagnozowano duże zaburzenie depresyjne, nawracający epizod, umiarkowany do ciężkiego. Pacjentkę poinstruowano, aby zwiększyła dawkę paroksetyny do 40 mg/dobę (20 mg bd) i połączyła mirtazapinę 15 mg na noc. Uczestniczyła w regularnych comiesięcznych lub dwumiesięcznych spotkaniach w celu monitorowania, a także w celu przeprowadzenia krótkiej psychoterapii poznawczo-behawioralnej. Po miesiącu, mimo niewielkiej poprawy stanu klinicznego, u pacjentki utrzymywał się umiarkowany nastrój depresyjny z bezsennością o średnim i końcowym nasileniu. W związku z tym zwiększono dawkę mirtazapiny do 30 mg i po 4-6 tygodniach optymalizacji tego leczenia zweryfikowano remisję kliniczną i pacjentka wróciła do pracy.

Jednak po trzech miesiącach stosowania podwójnego połączenia paroksetyny 40 mg/dobę i mirtazapiny 30 mg/dobę (po 6 tygodniach remisji objawów depresyjnych) ponownie zweryfikowano umiarkowany do ciężkiego nawrót objawów depresyjnych, któremu towarzyszyła bezsenność. Nawrót jest zwykle, z definicji, powrotem objawów depresji przed uzyskaniem pełnej remisji lub w ciągu pierwszych miesięcy po uzyskaniu remisji. Zgodnie z DSM-5, aby można było uznać nawrót choroby, między poprzednim a nowym epizodem muszą upłynąć co najmniej dwa kolejne miesiące pełnej remisji. W tym konkretnym przypadku nastąpił powrót objawów depresyjnych przed osiągnięciem dwóch miesięcy pełnej remisji i dlatego należy uznać, że nastąpił nawrót poprzedniego epizodu depresyjnego.

Pacjentkę i jej rodzinę poinformowano o możliwych alternatywach zarządzania nawrotem symptomatologii, w tym o dalszym zwiększaniu dawki paroksetyny lub mirtazapiny; strategiach augmentacji (w tym hormonach tarczycy i stabilizatorach nastroju lub lekach przeciwpsychotycznych w niższych dawkach); dodaniu trzeciego leku przeciwdepresyjnego, który ma właściwości uspokajające i stosunkowo dobrze tolerowany profil działań niepożądanych, takiego jak trazodon; lub alternatywnie ECT. Ze względu na możliwy wymóg jednoczesnego stosowania benzodiazepin hipnotycznych lub leków nasennych do pierwszych alternatyw, pacjentka wybrała wraz z mężem dodanie trazodonu do leczenia umiarkowanego do ciężkiego nawrotu objawów depresji z towarzyszącą bezsennością. Opcja ta była również preferowana na niekorzyść ECT. W związku z tym pacjentkę poinstruowano, aby powoli zwiększała dawkę trazodonu (50 mg co 3 dni w porze snu), aż do osiągnięcia 150 mg/dobę. Poinformowano ją również, aby była świadoma możliwych ostrzegawczych działań niepożądanych i aby odstawiła trazodon w przypadku zauważenia poważnych objawów ubocznych. Trazodon był jednak dobrze tolerowany, a po osiągnięciu dawki 150 mg/dobę stwierdzono znaczną poprawę w zakresie objawów snu. Po 6 tygodniach uzyskano również remisję pozostałych objawów depresji, a pacjentka odzyskała poczucie własnej wartości. Przed włączeniem trazodonu i po jego odstawieniu przeprowadzono regularne monitorowanie obejmujące ocenę masy ciała, ciśnienia tętniczego i elektrokardiogramu, a także powtarzane podstawowe badania krwi (stężenie glukozy w osoczu, morfologia, U&E i LFT) i moczu. Wartości mieściły się w granicach normy i żadne efekty uboczne nie były wykrywalne ani zgłaszane. Po 6 miesiącach stopniowo zmniejszano dawkę trazodonu (50 mg miesięcznie) i przerwano leczenie. Pacjentka pozostawała bezobjawowa i eutymiczna, stosując paroksetynę i mirtazapinę w dawkach podtrzymujących przez kolejne 12 miesięcy i nie wymagała dalszych modyfikacji leków.

3. Dyskusja

Przypadek ten ilustruje nawrót objawów depresji z towarzyszącą bezsennością u pacjentki z depresją oporną na leczenie, stosującej już podwójne połączenie paroksetyny i mirtazapiny (w standardowych dawkach), którą skutecznie leczono dodając trazodon (jako trzeci lek przeciwdepresyjny). Równolegle z optymalizacją lub augmentacją, połączenie leków przeciwdepresyjnych stanowi jedną ze strategii zalecanych w depresji opornej na leczenie. Nadal istnieją jednak istotne luki dotyczące ich opłacalności, długoterminowych korzyści, a także strategii klinicznych, które należy stosować, gdy te opcje zawiodą. Podwójne połączenie niektórych leków przeciwdepresyjnych ma szerokie poparcie w literaturze: selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) lub wenlafaksyna (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny, SNRI) + mirtazapina (noradrenergiczny i specyficzny serotoninergiczny lek przeciwdepresyjny, NaSSA) lub mianseryna (tetracykliczny lek przeciwdepresyjny, TeCA); oraz SSRIs plus bupropion (inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy, NDRI) . Inne kombinacje, takie jak inhibitory monoaminooksydazy (MAOI) + trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA) lub SSRI + TCA, mają mniej wsparcia, ale były również wcześniej szeroko stosowane i akceptowane w praktyce klinicznej . Bardziej kontrowersyjne, połączenie więcej niż dwóch leków przeciwdepresyjnych jest słabiej zbadane i zgłoszone. Może się to wiązać z możliwością większego obciążenia działaniami niepożądanymi (w tym zespołem serotoninergicznym i zespołem niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego, SIADH) oraz z większą liczbą istotnych klinicznie interakcji lekowych wtórnych do polifarmacji. Ponadto istnieją również wątpliwości co do jej przewagi farmakologicznej w porównaniu z innymi standardowymi strategiami. Niezależnie od tego opisano ostatnio kilka przypadków depresji opornej na leczenie lub nawracającej, które z powodzeniem leczono potrójną kombinacją leków przeciwdepresyjnych, co może zwrócić uwagę na to, że stanowi ona dostępną i możliwą do zastosowania opcję terapeutyczną (tab. 1).

Trójpierścieniowe połączenie leków przeciwdepresyjnych Badanie
SSRI (escitalopram 10 mg) + TCA (amitryptylina 25 mg) + NARI (reboxetyna 2 mg) Restifo
TeCA (mianseryna 20 mg) + TCA (nortryptylina 75 mg) + NARI (reboxetyna 1 mg)
SNRI (wenlafaksyna 150 mg) + NaSSA (mirtazapina 7.5 mg) + NARI (reboksetyna 1 mg)
MAOI (tranylcypromina 70 mg) + TCA (nortryptylina 100 mg) + SARI (trazodon 50 mg) Thomas i wsp.
MAOI (fenelzyna 60 mg) + TCA (nortryptylina 150 mg) + SARI (trazodon 400 mg)
SSRI (paroksetyna 40 mg) + NaSSA (mirtazapina 30 mg) + SARI (trazodon 150 mg) Present report
MAOI: inhibitor monoaminooksydazy; NARI: inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny; NaSSA: noradrenergiczny i specyficzny serotoninergiczny lek przeciwdepresyjny; SARI: antagonista/inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny; SNRI: inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny; SSRI: selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny; TCA: trójcykliczne leki przeciwdepresyjne; TeCA: tetracykliczne leki przeciwdepresyjne.
Tabela 1
Trójpierścieniowe połączenia leków przeciwdepresyjnych (rodzina leków, substancja czynna i odpowiednie dawki) opisane w literaturze z dobrymi wynikami klinicznymi (skuteczność i tolerancja).

Co ciekawe, łączenie leków przeciwdepresyjnych może zwiększać globalną skuteczność przeciwdepresyjną poprzez komplementarne i dodatkowe mechanizmy farmakologiczne. Może to stanowić ważny argument teoretyczny, który stanowi również wsparcie dla przydatności tej strategii w praktyce klinicznej. Indywidualne właściwości przeciwdepresyjne paroksetyny zależą głównie od hamowania transportera serotoniny (SERT), ale także od minimalnego hamowania transportera noradrenaliny (NET); wykazuje ona także minimalne działanie przeciwcholinergiczne dzięki antagonizmowi receptorów muskarynowych typu 1 (M1). Rola przeciwdepresyjna mirtazapiny zależy od antagonizmu receptorów serotoninowych typu 2A, 2C i 3 (5-HT2A/2C/3) oraz antagonizmu receptorów adrenergicznych alfa2; wywiera również antagonizm receptorów histaminergicznych typu 1 (H1) (sedacja i przyrost masy ciała), antagonizm receptorów adrenergicznych alfa1 (niedociśnienie ortostatyczne) oraz antagonizm receptorów M1 (działanie antycholinergiczne). Trazodon (antagonista/inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, SARI) wywiera działanie przeciwdepresyjne poprzez hamowanie SERT, antagonizm 5-HT2A/2C oraz antagonizm receptorów adrenergicznych alfa2; wykazuje również antagonizm receptorów adrenergicznych alfa1 (niedociśnienie ortostatyczne), antagonizm H1 (sedacja i zwiększenie masy ciała) oraz minimalne działanie antycholinergiczne. Ponadto, działanie farmakologiczne trazodonu może zależeć również od jego aktywnego metabolitu, meta-chlorofenylopiperazyny (mCPP), który wykazuje powinowactwo (głównie jako agonista) do kilku podtypów receptorów 5-HT (w tym 5HT2C, 5HT3, 5HT2A, 5HT1B, 5HT1A i 5HT1D). Co ciekawe, działanie agonistyczne mCCP na receptory 5-HT2A i 5-HT2C może być przeciwstawne do działania antagonistycznego trazodonu w tych samych receptorach i hipotetycznie może osłabiać jego działanie przeciwdepresyjne. Wydaje się jednak, że poziomy mCCP w osoczu i mózgu in vivo są niższe niż 10% trazodonu i dlatego są prawdopodobnie blokowane przez związek macierzysty .

Prawdopodobnie dodanie mirtazapiny do paroksetyny zwiększa hamowanie SERT paroksetyny (i minimalne hamowanie NET) poprzez antagonizm 5HT2A/5HT2C/5HT3/alfa2 mirtazapiny. Trzeci dodatek trazodonu może wzmocnić hamowanie SERT i 5HT2A/5HT2C i antagonizm alfa2 przyczyniając się do dalszego maksymalizowania tego podwójnego połączenia. Ponadto, może to stanowić korzystną strategię na niekorzyść zwiększania dawki pierwszego lub drugiego leku przeciwdepresyjnego w maksymalnych lub supramaksymalnych dawkach. Dlatego potrójne połączenie paroksetyna + mirtazapina + trazodon może mieć globalnie następujące pojedyncze, uzupełniające się działania przeciwdepresyjne: hamowanie SERT (zarówno paroksetyna, jak i trazodon); hamowanie NET (paroksetyna); antagonizm 5HT3 (mirtazapina); oraz antagonizm 5HT2A/5HT2C i alfa2 (zarówno mirtazapina, jak i trazodon). Chociaż trazodon może być związany ze szczególnie rzadkimi działaniami niepożądanymi, takimi jak priapizm lub nocne moczenie, jest on ogólnie dobrze tolerowany, zmniejsza objawy depresji i nie jest związany z przyrostem masy ciała lub zaburzeniami funkcji seksualnych. Co ważne, jego połączenie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, zwłaszcza SSRI i SNRI, było stosowane w celu zminimalizowania działań niepożądanych i rozwiązania niektórych problemów związanych z tolerancją, takich jak lęk lub dysfunkcja seksualna, a także w celu ukierunkowania objawów rezydualnych, które nie są dobrze leczone przez samo hamowanie SERT . Uzupełniające działanie uspokajające trazodonu poprzez antagonizm H1 jest również wykorzystywane do poprawy jakości snu i bezsenności, co sprzyja mniejszemu stosowaniu benzodiazepin. Ta cecha jest przydatna w szczególnych sytuacjach klinicznych, w których stosowanie benzodiazepin i środków nasennych może być odradzane (takich jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc i obturacyjny bezdech senny) .

W tym konkretnym przypadku klinicznym wybór trazodonu był więc podyktowany natychmiastowym wpływem na sen, a w konsekwencji na objawy bezsenności u pacjenta, a także w zarządzaniu innymi objawami depresji. W rzeczywistości, zdolność trazodonu do poprawy snu została uznana za jeden z ważnych mechanizmów zwiększających skuteczność innych leków przeciwdepresyjnych. Alternatywne rozwiązania polegające na zwiększeniu dawki paroksetyny lub mirtazapiny mogą również prowadzić do ustąpienia objawów depresji, ale wymagają przepisania dodatkowej hipnotycznej benzodiazepiny lub środka nasennego (przynajmniej w początkowej fazie). Ponadto istnieją dowody wskazujące na to, że działanie uspokajające mirtazapiny lub trazodonu może nie zwiększać się wraz z większymi dawkami, ale być może jednym ze sposobów nasilenia ich działania uspokajającego może być ich łączenie. Co więcej, mirtazapinę można by również odstawić po włączeniu trazodonu, ponieważ oba leki mogą mieć identyczne działanie przeciwdepresyjne (antagonizm 5HT2A/5HT2C/alfa2). Niezależnie od tego, mirtazapina może mieć również dodatkowe działanie przeciwdepresyjne poprzez antagonizm 5HT3, przyczyniając się w ten sposób do maksymalizacji potrójnego połączenia przeciwdepresyjnego paroksetyny, mirtazapiny i trazodonu.

Trazodon był zwiększany stopniowo zgodnie z tolerancją pacjenta, któremu towarzyszyło odpowiednie monitorowanie kliniczne i zwracanie szczególnej uwagi na obciążenie skutkami ubocznymi. Po 6 miesiącach skutecznego leczenia i uzyskania remisji klinicznej trazodon był zmniejszany i stopniowo odstawiany, zgodnie z zaleceniami wytycznych NICE, które uznają, że w pierwszej kolejności należy odstawić środek augmentacyjny.

Mimo domniemanej teoretycznej przewagi połączenia trzech różnych leków przeciwdepresyjnych o uzupełniających się profilach farmakologicznych, na jego zastosowanie w praktyce klinicznej może raczej wpływać kilka czynników, w tym sam obraz kliniczny, osobiste praktyki klinicystów w zakresie przepisywania leków, a także, co nie mniej ważne, wybór pacjenta wyraźnie informującego o możliwych dostępnych alternatywach leczenia. Co ciekawe, stosunek psychiatrów do praktyki przepisywania leków przeciwdepresyjnych w warunkach klinicznych jest kwestią nie do końca dobrze zbadaną. Niemniej jednak, dogodna znajomość farmakologii ogólnej powinna być obecna przy podejmowaniu decyzji o polifarmacji. Odpowiednio, większe ryzyko klinicznie istotnych interakcji leków związanych z wielofarmakoterapią lekami przeciwdepresyjnymi może wynikać z hamowania i indukcji enzymów wątrobowych cytochromu P450 (CYP), co może prowadzić odpowiednio do toksyczności leku przeciwdepresyjnego lub do efektu subterapeutycznego. W szczególności, hamowanie przez paroksetynę enzymów CYP1A2 i CYP3A może powodować zwiększenie stężenia mirtazapiny w osoczu; ponadto paroksetyna hamuje również CYP2D6, co może prowadzić do zwiększenia stężenia trazodonu w osoczu. Łącznie, te dodatkowe efekty mogą powodować wzajemne zwiększone stężenie leku przeciwdepresyjnego i późniejszą toksyczność, taką jak zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego, chociaż może to być rzadkie w praktyce klinicznej. Niemniej jednak, zostało również udokumentowane, że ryzyko zespołu serotoninowego może wzrosnąć niemal wykładniczo przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych działających z różnymi mechanizmami na tej samej ścieżce i dlatego ryzyko to nie powinno być nieistotne .

Pacjent, jednak, nie przedstawił żadnych oznak lub objawów zespołu serotoninowego, a także interakcje farmakologiczne prawdopodobnie nie zostały zweryfikowane na tym przypadku klinicznym z powodu braku działań niepożądanych i zgłoszonej toksyczności. Ogólnie rzecz biorąc, chociaż interakcje te mogą być farmakologicznie dobrze przewidywane w praktyce klinicznej, ostatnio udokumentowano, że ważne polimorfizmy genetyczne związane z enzymami cytochromowymi mogą prowadzić do zmiennych profili farmakokinetycznych (ultrarapid lub poor metabolisers) . Ponadto, wewnątrzindywidualna zmienność wyników leczenia przeciwdepresyjnego może również zależeć od różnych odpowiedzi farmakodynamicznych (takich jak genotypy wysoko funkcjonującego transportera serotoniny). Niedawno przeprowadzona metaanaliza wykazała, że łączenie leków przeciwdepresyjnych było statystycznie istotnie lepsze w porównaniu z monoterapią. Jednak odsetek rezygnacji z leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w przypadku stosowania kombinacji leków przeciwdepresyjnych był również wyższy, co może budzić obawy co do przestrzegania zasad leczenia. Ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu, praktyczną kwestią powinno być dokładniejsze monitorowanie w celu zapobiegania nieoczekiwanym lub rzadkim działaniom niepożądanym. Jest to szczególnie ważne w niektórych grupach pacjentów, takich jak osoby z zaburzeniami czynności nerek, wątroby i serca, osoby z padaczką, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, osoby w podeszłym wieku i dzieci.

Ponadto, hipotezą jest, że farmakokinetyczne i/lub farmakodynamiczne efekty tolerancji wynikające z przewlekłej ekspozycji na leki przeciwdepresyjne są również związane z rozwojem tachyfilaksji lub tolerancji (utrata skuteczności leku przeciwdepresyjnego podczas leczenia podtrzymującego tym samym lekiem i schematem dawkowania). Nieprzestrzeganie lub nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia farmakologicznego było również związane z nawrotem objawów depresji i chociaż nie oceniano tego za pomocą analizy osocza pacjentki, było ono ściśle monitorowane przez jej męża i potwierdzane podczas każdej wizyty. Chociaż te dwa czynniki mogły być związane z początkowym nawrotem depresji, u naszej pacjentki było to prawdopodobnie bardziej związane z pogorszeniem podstawowego epizodu depresyjnego .

4. Wnioski

Ten opis przypadku ilustruje nawrót objawów depresji z bezsennością, który został pomyślnie ustąpił po dodaniu trazodonu u pacjentki z depresją oporną na leczenie, stosującej już wcześniej podwójne połączenie przeciwdepresyjne mirtazapiny i paroksetyny w standardowych dawkach przeciwdepresyjnych. Połączenie trazodonu jako trzeciego leku przeciwdepresyjnego w tym opisie przypadku nie tylko pozwoliło na szybkie opanowanie bezsenności, ale także było skuteczne w leczeniu innych objawów depresji i było dobrze tolerowane.

Dodanie trazodonu jako strategia potrójnego połączenia leków przeciwdepresyjnych może być stosowane u pacjentów z depresją oporną na leczenie lub nawracającą, u których standardowe metody leczenia, w tym podwójne połączenie leków przeciwdepresyjnych, nie przyniosły skutecznej odpowiedzi. Odpowiednio, połączenie trazodonu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi o uzupełniających się działaniach farmakologicznych może globalnie wzmocnić działanie przeciwdepresyjne. Można to osiągnąć poprzez ukierunkowanie na objawy resztkowe, które nie są dobrze leczone przez pojedyncze działanie przeciwdepresyjne, takie jak hamowanie SERT przez SSRI, lub poprzez wywieranie innych dodatkowych działań farmakologicznych. Co ciekawe, może to również rozwiązać niektóre problemy związane z tolerancją poprzez zmniejszenie działań niepożądanych związanych z SSRI lub SNRI, takich jak dysfunkcja seksualna.

Co więcej, połączenie trazodonu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi o uzupełniających się działaniach farmakologicznych może stanowić bardziej zrównoważoną i tolerowaną opcję w porównaniu z alternatywą indywidualnego zwiększania dawki poprzedniego podwójnego połączenia leków przeciwdepresyjnych lub nawet innymi strategiami, w tym augmentacją leków przeciwdepresyjnych (hormony tarczycy, małe dawki stabilizatorów nastroju lub leków przeciwpsychotycznych) lub ECT. Ponadto może to być szczególnie przydatna opcja terapeutyczna w wybranych przypadkach depresji opornej na leczenie, przebiegającej z bezsennością, w których nie zaleca się stosowania benzodiazepin i innych leków nasennych.

Przy przepisywaniu potrójnego połączenia leków przeciwdepresyjnych należy jednak rozważyć pewne istotne kwestie farmakologiczne. W związku z tym polifarmacja leków przeciwdepresyjnych wymaga ścisłego nadzoru klinicznego i monitorowania ze względu na zwiększone ryzyko farmakokinetycznych i farmakodynamicznych interakcji lekowych, których należy być świadomym. Mogą się one wiązać z większą liczbą wtórnych działań niepożądanych i toksyczności, w tym z ryzykiem wystąpienia zespołu serotoninowego. Dlatego przed dodaniem i podaniem trzeciego leku przeciwdepresyjnego konieczne jest wykonanie badań analitycznych (w tym oznaczenie stężenia glukozy w osoczu, morfologii krwi, U&E i LFT); następnie należy prowadzić ścisłe, regularne i staranne monitorowanie kliniczne, w tym podstawową ocenę krwi i parametrów biochemicznych podczas miareczkowania trzeciego leku przeciwdepresyjnego, aby zapobiec wystąpieniu działań niepożądanych.

Inne główne ograniczenia tego opisu przypadku są nieodłącznie związane z naturalistycznym badaniem obserwacyjnym, które nie pozwala na kontrolę i określenie możliwych zmiennych, które mogą zakłócać wynik leczenia. Ponadto w analizie osocza nie oceniano stosowania się pacjentów do leczenia, a nasilenie objawów depresji oraz odpowiedź kliniczna na leczenie nie były oceniane za pomocą żadnej skali klinicznej.

Więcej badań jest potrzebnych, aby jasno określić miejsce potrójnego połączenia leków przeciwdepresyjnych jako strategii w leczeniu depresji opornej na leczenie. Dlatego potrzebne są duże, prospektywne i dobrze kontrolowane badania w celu rygorystycznego określenia stosunku korzyści do ryzyka, a także skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa, jak również w celu bezpośredniego porównania z innymi istniejącymi alternatywami.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Podziękowania

Autorzy dziękują Dulce Raposo z Hospital do Divino Espírito Santo Facilities and Equipment Service za pomoc w korekcie angielskiej.