(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Długo działające preparaty do wstrzykiwań oferują wiele korzyści w porównaniu z konwencjonalnymi preparatami tych samych związków. Do zalet tych należą: przewidywalny profil uwalniania leku w określonym czasie po każdym wstrzyknięciu; lepsze przestrzeganie zaleceń przez pacjenta; łatwość stosowania; lepsza dostępność ogólnoustrojowa dzięki uniknięciu metabolizmu pierwszego przejścia; zmniejszona częstotliwość dawkowania (tj. mniejsza liczba wstrzyknięć) bez pogorszenia skuteczności leczenia; zmniejszona częstość występowania działań niepożądanych; oraz ogólne zmniejszenie kosztów opieki medycznej.

Tabela I: Przykłady zatwierdzonych przez US Food and Drug Admistration długo działających preparatów na rynku.*

W niniejszym przeglądzie skupiono się na obecnym statusie i zbadano długo działające leki iniekcyjne ze szczególnym uwzględnieniem produktów wprowadzonych do obrotu. Omówiono również drogi podawania, rodzaje długo działających preparatów do wstrzykiwań (tj. iniekcje na bazie oleju, zawiesiny leków do wstrzykiwań, mikrosfery do wstrzykiwań oraz systemy in situ do wstrzykiwań), leki i polimery do wstrzykiwań typu depot, komercyjnie dostępne iniekcje typu depot oraz przyszłe systemy do wstrzykiwania leków o przedłużonym uwalnianiu.

Typy iniekcyjnych dróg podania

Dobrze wiadomo, że zaletami wstrzyknięć pozajelitowych są natychmiastowa ogólnoustrojowa dostępność leku i szybki początek działania. Inną istotną i unikalną zaletą wstrzyknięć pozajelitowych jest długotrwałe dostarczanie leku poprzez tworzenie się depozytu lub zbiornika w miejscu wstrzyknięcia po podaniu leku. Jak przedstawiono w tabeli I, wstrzyknięcie dożylne (IV) może być stosowane w przypadku niektórych leków o przedłużonym działaniu ze względu na długi okres półtrwania leku w organizmie po podaniu dożylnym. Trwałe uwalnianie leku z tych preparatów jest wynikiem właściwości długo działającego leku i jego przebywania w krwiobiegu lub w kościach.

Ogólnie rzecz biorąc, istnieją dwie drogi, którymi najczęściej podawane są długo działające iniekcje pozajelitowe: domięśniowa (IM) i podskórna (SC). W celu określenia drogi podania preparatów o długotrwałym działaniu należy wziąć pod uwagę wiele czynników, takich jak profil bezpieczeństwa, łatwość podawania, ograniczoną mobilność pacjenta, obszar dla docelowych miejsc wstrzyknięć, jakość życia i koszty terapii (1). W wielu przypadkach SC jest preferowaną drogą podawania leku we wstrzyknięciu ze względu na większą powierzchnię docelowych miejsc wstrzyknięcia, użycie krótszych igieł, łatwość samodzielnego podawania, mniejszy dyskomfort i niedogodności dla pacjentów oraz lepszy profil bezpieczeństwa (1). Różne insuliny podawane są w postaci SC i ta droga podania prawdopodobnie nadal stanowi podstawową drogę podawania leków białkowych. Objętości wstrzyknięć SC są jednak zwykle ograniczone do nie więcej niż 1-2 mL, a drogą SC można wstrzykiwać tylko substancje niedrażniące, ponieważ substancje drażniące mogą powodować ból, martwicę i złuszczanie w miejscu wstrzyknięcia. Z drugiej strony, większe objętości iniekcji (2-5 mL) mogą być podawane drogą IM. Łagodne środki drażniące, oleje i zawiesiny można wstrzykiwać drogą IM w duże mięśnie szkieletowe (tj. deltoid, triceps, gluteus maximus i rectus femoris), ponieważ mięśnie te są mniej bogato zaopatrzone w nerwy czuciowe i są bardziej unaczynione. Dlatego na rynku można znaleźć kilka wstrzyknięć SC o długotrwałym uwalnianiu (np. Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (Nowy Jork); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA) i Eligard, sanofi-aventis (Paryż), a na rynku dostępnych jest wiele długo działających wstrzyknięć IM (wstrzyknięcia na bazie oleju, zawiesiny leków do wstrzykiwania i mikrosfery do wstrzykiwania).

Właściwości środków do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu

Zastrzyki pozajelitowe o przedłużonym uwalnianiu można podzielić na kilka rodzajów: roztwory do wstrzykiwań na bazie oleju, zawiesiny leków do wstrzykiwań, mikrosfery na bazie polimerów oraz preparaty in situ na bazie polimerów. Roztwory do wstrzykiwań na bazie oleju i zawiesiny leków do wstrzykiwań kontrolują uwalnianie przez tygodnie, podczas gdy mikrosfery na bazie polimerów i żele in-situ rzekomo utrzymują się przez miesiące (1, 7).

Roztwory do wstrzykiwań i zawiesiny leków do wstrzykiwań na bazie oleju. Konwencjonalne długo działające zastrzyki składają się albo z lipofilowych leków w wodnych rozpuszczalnikach jako zawiesiny, albo z lipofilowych leków rozpuszczonych w olejach roślinnych. Potrzeba podawania tych długo działających preparatów ma miejsce tylko co kilka lub kilkanaście tygodni. W preparatach zawiesinowych etapem ograniczającym wchłanianie leku jest rozpuszczenie cząsteczek leku w preparacie lub w płynie tkankowym otaczającym preparat. Słabo rozpuszczalne w wodzie postacie soli mogą być stosowane do kontrolowania szybkości rozpuszczania cząstek leku w celu przedłużenia wchłaniania, a pamoat olanzapiny jest przykładem słabo rozpuszczalnej w wodzie postaci soli olanzapiny. Niektóre leki do preparatów długo działających są syntetyzowane poprzez estryfikację leku macierzystego z długołańcuchowym kwasem tłuszczowym. Ze względu na bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, ester kwasu tłuszczowego leku rozpuszcza się powoli w miejscu wstrzyknięcia po wstrzyknięciu IM i ulega hydrolizie do leku macierzystego. Gdy ester zostanie zhydrolizowany domięśniowo, lek macierzysty staje się dostępny w krążeniu ogólnoustrojowym. Szybkość uwalniania palmitynianu paliperydonu z długo działającej zawiesiny do wstrzykiwań jest regulowana przez ten mechanizm. W wielu preparatach ester kwasu tłuszczowego leku jest stosowany do przygotowania roztworu pozajelitowego na bazie oleju, a szybkość uwalniania leku z roztworu jest kontrolowana przez podział leku między nośnik olejowy a płyn tkankowy oraz przez szybkość biokonwersji leku z estrów leku do leku macierzystego. Jednakże kilka innych czynników, takich jak miejsce wstrzyknięcia, objętość wstrzyknięcia, stopień rozprzestrzenienia się depot w miejscu wstrzyknięcia oraz wchłanianie i dystrybucja nośnika olejowego per se może wpływać na ogólny profil farmakokinetyczny leku. Estry kwasu dekanowego leków przeciwpsychotycznych są szeroko stosowane do tych wstrzyknięć IM na bazie oleju.

Mikrosfery na bazie polimerów i formowanie in-situ. Rozwój opartych na polimerach długo działających środków do wstrzykiwań jest jedną z najbardziej odpowiednich strategii dla makrocząsteczek, takich jak leki peptydowe i białkowe. Zalety preparatów opartych na polimerach dla makrocząsteczek obejmują: stabilizację makrocząsteczek in vitro i in vivo, poprawę dostępności ogólnoustrojowej, wydłużenie biologicznego okresu półtrwania, poprawę wygody pacjenta i zgodności z zaleceniami oraz zmniejszenie częstotliwości dawkowania.

Wśród różnych metod pozajelitowego dostarczania makromolekuł największym sukcesem komercyjnym cieszą się biodegradowalne systemy mikrosfer. Najważniejszym czynnikiem w projektowaniu mikrosfer do iniekcji jest wybór odpowiedniego polimeru biodegradowalnego. Uwalnianie cząsteczki leku z biodegradowalnych mikrosfer jest kontrolowane przez dyfuzję przez matrycę polimerową i degradację polimeru. Charakter polimeru, taki jak skład proporcji kopolimerów, krystaliczność polimerów, temperatura zeszklenia i hydrofilowość, odgrywa kluczową rolę w procesie uwalniania. Chociaż struktura mikrosfer, wewnętrzne właściwości polimeru, rozpuszczalność rdzenia, hydrofilowość polimeru i masa cząsteczkowa polimeru wpływają na kinetykę uwalniania leku, możliwe mechanizmy uwalniania leku z mikrosfer są następujące: początkowe uwalnianie z powierzchni, uwalnianie przez pory, dyfuzja przez nienaruszoną barierę polimerową, dyfuzja przez barierę napęczniałą wodą, erozja polimeru i degradacja objętościowa. Wszystkie te mechanizmy razem odgrywają rolę w procesie uwalniania (2).

Innym intensywnie badanym polimerowym systemem iniekcyjnym typu depot jest system implantów formowanych in situ. In situ-forming implant systems are made of biodegradable products, which can be injected via a syringe into the body, and once injected, congeal to form a solid biodegradable implant. W tym artykule krótko podsumujemy rodzaje implantów tworzących się in situ, ponieważ temat ten został intensywnie omówiony w innych miejscach (3-5). Biodegradowalne, iniekcyjne implanty formowane in situ podzielono na pięć kategorii w zależności od mechanizmu powstawania depozytu: pasty termoplastyczne, systemy polimerów usieciowanych in situ, systemy polimerów wytrącanych in situ, systemy żelujące indukowane termicznie oraz organożele zestalające się in situ. Mechanizm tworzenia się depozytu w przypadku past termoplastycznych polega na tworzeniu się półstałego ciała po schłodzeniu do temperatury ciała po wstrzyknięciu do ciała w postaci stopionej. Usieciowane sieci polimerowe można uzyskać in situ na różne sposoby, tworząc stałe układy polimerowe lub żele. Metody tworzenia systemów usieciowanych in situ obejmują reakcje wolnorodnikowe, zwykle inicjowane przez ciepło lub absorpcję fotonów, lub interakcje jonowe pomiędzy małymi kationami i anionami polimeru. Utwory in situ mogą być wytwarzane przez wytrącanie polimeru z roztworu. Nierozpuszczalny w wodzie i biodegradowalny polimer jest rozpuszczany w biokompatybilnym rozpuszczalniku organicznym, do którego dodawany jest lek, który po wymieszaniu tworzy roztwór lub zawiesinę. Kiedy taki preparat jest wstrzykiwany do organizmu, mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny rozprasza się i woda przenika do fazy organicznej. Prowadzi to do rozdzielenia faz i wytrącenia polimeru tworzącego depozyt w miejscu wstrzyknięcia. Metoda ta została opracowana jako technologia Atrigel (QLT, Vancouver, Kanada), która została zastosowana jako system nośnikowy dla leku Eligard. Systemy żelujące indukowane termicznie wykazują termoodwracalne przejścia zol/żel i charakteryzują się niższą temperaturą krytyczną roztworu. Są one płynne w temperaturze pokojowej i wytwarzają żel w temperaturze i powyżej dolnej temperatury krytycznej roztworu. Żele organiczne zestalające się in situ składają się z nierozpuszczalnych w wodzie amfifilowych lipidów, które pęcznieją w wodzie i tworzą różne rodzaje liotropowych ciekłych kryształów.

Drugs delivered as sustained-release injectables

Various drugs are investigated for sustained-release injectable delivery systems for controlled drug delivery as recently described by these authors (6). Systemy te obejmują leki małocząsteczkowe oraz leki białkowe/peptydowe. Przykłady leków do systemów podawania iniekcyjnego o przedłużonym uwalnianiu obejmują: terapię hormonalną (tj, ludzka somatropina) (7, 8); terapie białkowe, takie jak analog glukagonopodobnego peptydu-1 (9); rekombinowane ludzkie białko morfogenetyczne kości-2 (10); dysmutaza ponadtlenkowa (11); kalcytonina łososiowa (12, 13); insulina (14-16); dostarczanie genów, takich jak plazmid DNA (17-19); środki stosowane w terapii nowotworów, takie jak bleomycyna (20), paklitaksel (21), cisplatyna (22), peptydopodobny środek przeciwnowotworowy (23); środki do leczenia bólu pooperacyjnego, takie jak trometamina ketorolaku (24); leki na schizofrenię, takie jak aripiprazol (25), olanzapina (26); antykoncepcyjna szczepionka peptydowa (27); leki do leczenia uzależnienia od alkoholu, takie jak naltrekson (28); oraz leki immunosupresyjne, takie jak rapamycyna (29).

Pomimo wielu badań nad parenteralnymi depot z zastosowaniem różnych leków, na rynku dostępne są jedynie leki z ograniczonych obszarów terapeutycznych. Leki przeciwpsychotyczne i hormony są stosowane od ponad pięciu dekad w schizofrenii i hormonalnej terapii zastępczej. Od czasu pierwszego wprowadzenia preparatu mikrosferycznego Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) do paliatywnego leczenia zaawansowanego raka prostaty w 1989 roku, na rynku amerykańskim pojawiło się kilka preparatów mikrosferycznych i implantów formowanych in situ. Wskazania terapeutyczne i leki komercjalizowanych produktów obejmują: paliatywne leczenie zaawansowanego raka gruczołu krokowego (octan leuprolidu i pamoat triptoreliny); leczenie akromegalii (octan oktreotydu i octan lanreotydu); długotrwałe leczenie niedoboru wzrostu (somatropina pochodzenia RDNA); leczenie schizofrenii (risperidon); oraz leczenie uzależnienia od alkoholu (naltrekson).

Polimery w iniekcjach o przedłużonym uwalnianiu

Jak ostatnio opisali ci autorzy (6), do różnorodnych biodegradowalnych polimerów do kontrolowanego dostarczania leków intensywnie badanych w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat należą polilaktydy (PLA), poliglikolidy (PGA), poli(laktyd-ko-glikolid) (PLGA), poli(ε-kaprolakton) (PCL), poliglikkonian, polibezwodniki, poliortoestry, poli(dioksanon) i polialkilocyjanoakrylany. Spośród różnych metod dostarczania makrocząsteczek drogą pozajelitową, największym powodzeniem cieszą się biodegradowalne mikrosfery do wstrzykiwań (30). W wielu raportach z badań nad mikrosferami wykazano przydatność biodegradowalnych polimerów, takich jak mikrosfery PLGA (31-38), mikrosfery PCL (39), mikrosfery polibezwodnika (40), mikrosfery poliortoestrów (41) i mikrosfery polialkilocyjanoakrylowe (42, 43).

Technologia Atrigel, która została zastosowana w preparacie Eligard zawierającym octan leuprolidu i PLGA, jest implantem formowanym in situ raz w miesiącu, przeznaczonym do paliatywnego leczenia zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Opublikowano wiele doniesień na temat nowych biodegradowalnych polimerów formujących się in situ, takich jak multiblokowe poli(estry eterowe uretanów) składające się z polimeru poli(PHB), poli(glikolu etylenowego) (PEG) i poli(glikolu propylenowego) (PPG) (44), polimer chitozanu szczepiony PEG (Chitosan-PEG) (45), kopolimer trójblokowy metoksy poli(glikolu etylenowego)-poly(kwasu sebacynowego-D,L-mlekowego)-metoksy poli(glikolu etylenowego) (mPEG-poly(SA-LA)-mPEG) (46), kopolimer trójblokowy PCL-PEG-PCL (47) i kopolimer trójblokowy PLGA-PEG-PLGA (48).

Komercyjne systemy depot do wstrzykiwania oparte na polimerach wykorzystują polimery lub kopolimery złożone z monomerów kwasu mlekowego i glikolowego. Polimery te mają zalety bycia półprzepuszczalnymi, biokompatybilnymi i biodegradowalnymi, co czyni je powszechnie akceptowalnymi jako materiały do wstrzykiwania w systemach depot (49).

Komercyjnie dostępne leki o przedłużonym uwalnianiu w postaci iniekcyjnej

Wykaz komercyjnie dostępnych systemów podawania leków o przedłużonym uwalnianiu w postaci iniekcyjnej dostępnych na rynku jako produkty farmaceutyczne przedstawiono w tabeli II. Parenteralne preparaty długo działające (roztwory na bazie oleju i zawiesiny leków) są stosowane klinicznie od wielu dziesięcioleci w dziedzinie hormonalnej terapii zastępczej. Delatestryl (Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) i walerian estradiolu (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) zostały zatwierdzone przez US Food and Drug Administration w latach 50. ubiegłego wieku, a zawiesina leku do wstrzykiwań zawierająca octan medroksyprogesteronu (Depo-Provera, Pfizer) została zatwierdzona przez FDA we wrześniu 1960 roku. Drogą podania tych produktów jest iniekcja IM i wszystkie te produkty są nadal dostępne na rynku. W 2004 roku FDA zatwierdziła długo działający octan medroksyprogesteronu w postaci iniekcji SC (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), który jest równie skuteczny pomimo zmniejszenia dawki o prawie 30%. Pierwszy długo działające mikrosfery iniekcji rekombinowanego hormonu wzrostu (Nutropin Depot, Genentech) otrzymał zatwierdzenie FDA dla pediatrycznego niedoboru hormonu wzrostu (GHD) w grudniu 1999 roku. Nutropin Depot jest przeznaczony do podawania przez wstrzyknięcie SC raz lub dwa razy w miesiącu.

Tabela II. Komercyjnie dostępne systemy podawania leków o przedłużonym uwalnianiu w postaci iniekcji.

W latach 60. ubiegłego wieku parenteralne preparaty depot typowych leków przeciwpsychotycznych zostały wprowadzone do użytku klinicznego w Europie (50). Chociaż długo działające typowe preparaty przeciwpsychotyczne są szeroko stosowane w Europie, klinicyści w Stanach Zjednoczonych do tej pory niechętnie je stosowali pomimo ich potencjalnych zalet z kilku powodów, takich jak obawy o nasilenie działań niepożądanych w porównaniu z terapią doustną oraz przekonanie, że pacjenci nie akceptują lub nie tolerują preparatów depot tak dobrze jak środków doustnych (51). Dlatego w Europie, Kanadzie i Australii dostępnych jest wiele olejowych preparatów depot zawierających typowe leki przeciwpsychotyczne (dekanian haloperydolu, dekanian flupentyksolu, dekanian flufenazyny, dekanian zuklopentyksolu, palmitynian pipotiazyny), ale w USA dostępne są tylko preparaty dekanianu haloperydolu (Haldol Decanoate) i dekanianu flufenazyny (Fluphenazine Decanoate injection). W 2003 roku długo działający preparat risperidonu (Rispedal Consta, Janssen, oddział Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) stał się pierwszym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym typu depot dostępnym w Stanach Zjednoczonych (51). Rispedal Consta jest sformułowany jako wodna zawiesina biodegradowalnych mikrosfer. Do fiolki z mikrosferami dodaje się wodę, a wodną zawiesinę wstrzykuje się domięśniowo co 2 tygodnie (52). FDA zatwierdziła długo działającą zawiesinę do wstrzykiwań palmitynianu paliperydonu (Invega Sustenna, Janssen) do ostrego i podtrzymującego leczenia schizofrenii w lipcu 2009 roku (53-56). Palmitynian paliperydonu, atypowy lek przeciwpsychotyczny, jest estrem palmitynianowym paliperydonu i głównym aktywnym metabolitem risperidonu (9-hydroksy-risperidon) (53). Palmitynian paliperidonu został opracowany jako wodna zawiesina leku o specyficznym rozkładzie wielkości cząstek, która ma właściwości przedłużonego uwalniania i w ten sposób ułatwia comiesięczne dawkowanie (53). W 2009 roku FDA zatwierdziła na rynek amerykański długo działającą postać depot pamoatu olanzapiny (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) (57-59). Zyprexa Relprevv jest wodną zawiesiną leku zawierającą sól kwasu pamoesowego i olanzapinę (monohydrat pamoatu olanzapiny) do głębokiego wstrzyknięcia IM w pośladek (60).

Lupron Depot (octan leuprolidu) jest pierwszą wprowadzoną do obrotu mikrosferą PLGA do wstrzykiwań w USA (zatwierdzoną w 1989 roku) (61). Lupron Depot zapewnia dość stałe uwalnianie peptydu w ciągu 1 miesiąca lub 3 miesięcy u ludzi po wstrzyknięciu IM i wykazuje wystarczająco wiarygodną skuteczność w leczeniu pacjentów z nowotworami hormonozależnymi, takimi jak zaawansowany rak prostaty (61). Zachęceni sukcesem Lupronu depot, zbadano kilka preparatów mikrosfer PLGA, a Trelstar (pamoat triptoreliny, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) otrzymał zgodę FDA na paliatywne leczenie zaawansowanego raka prostaty w czerwcu 2001 roku. Trelstar jest przeznaczony do podawania w pojedynczej iniekcji IM w pośladek, a schemat dawkowania (jedno-, trzy- lub sześciomiesięczny) zależy od wybranej mocy produktu. W styczniu 2002 roku pierwszy pozajelitowy preparat formowany in situ, Eligard, został zatwierdzony przez FDA na rynek amerykański. Eligard wykorzystuje technologię Atrigel, a Atrigel jest polimerowym (niezawierającym żelatyny) systemem podawania, składającym się z biodegradowalnego preparatu polimerowego PLGA rozpuszczonego w biokompatybilnym rozpuszczalniku, N-metylo-2-pirolidonie (NMP). Eligard jest podawany podskórnie, gdzie tworzy stały depozyt dostarczający lek i jest przeznaczony do dostarczania octanu leuprolidu z kontrolowaną szybkością podczas jedno-, trzy-, cztero- lub sześciomiesięcznego okresu terapeutycznego.

W kwietniu 2006 roku FDA zatwierdziła naltrekson w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) do leczenia uzależnienia od alkoholu. Vivitrol jest dostarczany komercyjnie jako mikrosferyczna postać naltreksonu do sporządzania zawiesiny, która ma być podawana we wstrzyknięciu domięśniowym co cztery tygodnie.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Bazylea, Szwajcaria) otrzymał zatwierdzenie od FDA w listopadzie 1998 roku do leczenia akromegalii, przewlekle zniekształcającego i wyniszczającego zaburzenia hormonalnego. Sandostatin LAR Depot jest sterylnym preparatem octanu oktreotydu w postaci mikrosfer PLGA do wstrzykiwania dożylnego co cztery tygodnie. Chociaż nie jest on dostępny w Stanach Zjednoczonych, preparat mikrosfer PLGA octanu lanreotydu o przedłużonym uwalnianiu do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Niemcy) jest dostępny na rynku farmaceutycznym w Europie jako produkt komercyjny. Wskazanie do stosowania produktu Somatuline LA jest takie samo jak w przypadku produktu Sandostatin LAR Depot, a produkt Somatuline LA jest przeznaczony do podawania we wstrzyknięciu dożylnym co dwa tygodnie.

FDA zatwierdziła preparat Somatuline Depot do długoterminowego leczenia akromegalii w sierpniu 2007 roku. Preparat Somatuline Depot składa się z unikalnego, przesyconego stężenia octanu lanreotydu (24,6% w/w bazy lanreotydu) i zawiera tylko wodę do wstrzykiwań jako substancję pomocniczą (62). Uważa się, że tworzy on wytrącony depozyt leku w miejscu wstrzyknięcia w wyniku interakcji preparatu z płynami fizjologicznymi, ponieważ Somatuline Depot może wytwarzać stabilny żel po zmieszaniu z wodą w określonej temperaturze i pod określonym ciśnieniem. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem uwalniania leku jest bierna dyfuzja wytrąconego leku z postaci depot w kierunku otaczających tkanek, a następnie wchłanianie do krwiobiegu przez okres miesiąca. Drogą podania produktu Somatuline Depot jest głębokie wstrzyknięcie dożylne.

Systemy podawania leków we wstrzyknięciach o przedłużonym uwalnianiu w badaniach klinicznych

W Stanach Zjednoczonych prowadzi się obecnie kilka badań klinicznych nad systemami podawania leków we wstrzyknięciach o przedłużonym uwalnianiu. Niektóre przykłady systemów do podawania leków we wstrzyknięciach o przedłużonym uwalnianiu, będących obecnie w badaniach klinicznych, wymieniono w tabeli III.

Tabela III. Przykłady systemów podawania leków w postaci iniekcji o przedłużonym uwalnianiu w badaniach klinicznych.

Badania farmakokinetyczno-farmakodynamiczne fazy I trwają dla mikrosferycznej postaci progesteronu w celu ustalenia minimalnej skutecznej dawki zawiesiny mikrosfer progesteronu, do cotygodniowego wstrzykiwania domięśniowego. Trwają badania kliniczne III fazy nad aripiprazolem do podawania raz w miesiącu w postaci depot IM w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji. Trwają badania I fazy z podawanym raz w miesiącu IM pamoesanem oktreotydu w celu zbadania bezpieczeństwa i tolerancji preparatu oktreotydu o przedłużonym działaniu po podaniu pojedynczej dawki u ludzi. Trwają badania III fazy preparatu pasyreotydu o przedłużonym uwalnianiu w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pasyreotydu LAR.

SABER jest potencjalnym pozajelitowym systemem formowania in situ, a system ten składa się z izomaślanu octanu sacharozy (SAIB), farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika i jednego lub więcej dodatków. Jedną z cech tego systemu jest to, że mieszanina SAIB/rozpuszczalnik ma niską lepkość, ale po wstrzyknięciu lepkość znacznie wzrasta, ponieważ rozpuszczalnik dyfunduje z dala od SAIB (63). Po rozpuszczeniu lub zdyspergowaniu leku w roztworze SAIB/rozpuszczalnika, roztwór ten wstrzykuje się podskórnie lub domięśniowo. Po wstrzyknięciu rozpuszczalnik rozprasza się z SAIB, a zwiększona lepkość kontroluje uwalnianie leku z żelu. SABER-bupiwakaina jest przeznaczony do ciągłego dostarczania bupiwakainy, powszechnie stosowanego środka znieczulenia miejscowego, do 72 godzin w celu leczenia miejscowego bólu pooperacyjnego. System ten jest wstrzykiwany w miejsce zabiegu chirurgicznego przed zamknięciem rany i znajduje się obecnie w fazie III badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych.

ReGel (BTG, Londyn) jest termicznie odwracalnym systemem żelującym i jest oparty na biodegradowalnym kopolimerze trójblokowym składającym się z PLGA-PEG-PLGA. Bezpośrednio po wstrzyknięciu i w odpowiedzi na temperaturę ciała tworzy się nierozpuszczalny żelowy depozyt. OncoGel (BTG) jest dostarczany jako zamrożona formuła paklitakselu w ReGel i jest w fazie badań II fazy. OncoGel jest wstrzykiwany bezpośrednio do guza w przypadku nowotworów przełyku, a żel znika w ciągu czterech do sześciu tygodni, ponieważ uwalnia paklitaksel.

Wniosek

Jak wynika z rosnącej liczby dostępnych na rynku produktów farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu, systemy iniekcyjne typu depot stają się jednym z najbardziej skutecznych systemów długotrwałego podawania leków. Ze względu na poprawę jakości życia i kosztów terapii dzięki postępom w dziedzinie recepturowania leków i nauki o polimerach, w najbliższej przyszłości zostaną opracowane i wprowadzone na rynek bardziej zaawansowane systemy iniekcyjne typu depot. Ponadto, wprowadzenie silniejszych leków oraz leków białkowych/peptydowych jest szczególnie dobrym kandydatem do formulacji w postaci długo działających systemów depot do podawania pozajelitowego. Systemy iniekcyjne typu depot na bazie polimerów dla leków białkowych/peptydowych mają wiele zalet, takich jak ochrona wrażliwych białek przed degradacją, przedłużone lub zmodyfikowane uwalnianie, pulsacyjne wzorce uwalniania i poprawa zgodności z zaleceniami pacjenta. Te ważne i unikalne zalety oferują potencjalny sukces komercyjny przyszłych produktów farmaceutycznych do wstrzykiwania o przedłużonym uwalnianiu, które mają nowe aktywne składniki farmaceutyczne, w tym terapeutyczne białka i peptydy.

Yun-Seok Rhee jest profesorem nadzwyczajnym w Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Suwon, Gyeonggi-do, Republika Korei. Chun-Woong Park jest stypendystą podoktorskim i wizytującym, Patrick P. DeLuca jest emerytowanym profesorem, a Heidi M. Mansour* jest adiunktem w dziedzinie farmacji i technologii farmaceutycznej. Wszyscy pracują w University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour jest również członkiem redakcyjnej rady doradczej Pharmaceutical Technology.

*Do kogo należy kierować wszelką korespondencję.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha i A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi i B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour et al., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel i S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan et al., AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao et al., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), artykuł 51 (2004).

12. B.A. Dani i P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), 22 (2001).

13. B.A. Dani et al., AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-końcowa strona (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan, and A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu, and P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan et al., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan et al., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo, and P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik, and N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza, and N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha i A. Trehan, Drug. Deliv. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata i T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata i T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens, and S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Wydanie 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath, and S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang, and H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee, and P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo, and P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton, and P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang et al., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al., J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh, and J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai et al., J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al., J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen et al., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al., J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura et al., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox i G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher et al. , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen, and K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough et al., Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah et al., Neuropsychopharmacology 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum et al., Eur. Psychiatria, in press (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell et al., BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall i L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu et al., Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).