Pod koniec 2019 roku w Wuhan w prowincji Hubei w Chinach zgłoszono ognisko nowego koronawirusa (2019-nCoV) . Ognisko to stało się globalną pandemią. Ten wirus wydaje się być znacznie bardziej zaraźliwy niż ciężki ostry zespół oddechowy (SARS) koronawirus (SARS-CoV) i Middle East Respiratory Syndrome (MERS) koronawirus (MERS-CoV). Do końca 8 czerwca 2020 r. było ponad 7 000 000 potwierdzonych przypadków choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19), z prawie 400 000 ofiar śmiertelnych na całym świecie.

Sekwencjonowanie genomu o pełnej długości ujawniło, że 2019-nCoV dzieli 79,5% identyczności sekwencji z SARS-CoV, a analiza sekwencji białek parami wykazała, że należał do klasy koronawirusów związanych z SARS . Zarówno 2019-nCoV jak i SARS-CoV wnikają do komórki gospodarza przez ten sam receptor, enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2). Dlatego też wirus ten został następnie przemianowany na SARS-CoV-2. Chociaż ogólna śmiertelność COVID-19 spowodowana przez SARS-CoV-2 jest niższa niż w przypadku SARS i MERS, dysfunkcje narządów, takie jak zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), ostre uszkodzenie serca, ostre uszkodzenie wątroby i ostre uszkodzenie nerek są dość powszechne w ciężkich przypadkach. ACE2, homolog enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który jest wyrażany w różnych ludzkich narządach i tkankach, ma szeroką aktywność biologiczną i może przeciwdziałać negatywnej roli układu renina-angiotensyna (RAS) w wielu chorobach. Biorąc pod uwagę, że białko spike SARS-CoV-2 wchodzi w interakcję z ACE2, podobnie jak białko SARS-CoV, COVID-19 może mieć mechanizm patogenetyczny podobny do tego w SARS. W tym przeglądzie omówimy rolę ACE2 w COVID-19 i jego potencjalne cele terapeutyczne, dążąc do dostarczenia większej ilości informacji na temat zarządzania epidemią.

RAS i ACE2

RAS jest złożoną siecią, która odgrywa ważną rolę w utrzymaniu ciśnienia krwi, jak również homeostazy elektrolitów i płynów, wpływając na funkcję wielu narządów, takich jak serce, naczynia krwionośne i nerki. Angiotensyna II (Ang-II), która jest najbardziej reprezentatywnym bioaktywnym peptydem w RAS, szeroko uczestniczy w progresji chorób sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie tętnicze, zawał serca i niewydolność serca. W klasycznym układzie RAS renina rozszczepia substrat – angiotensynogen, tworząc dekapeptyd angiotensyny I (Ang-I), a następnie ACE usuwa dwa aminokwasy na końcu karboksylowym Ang-I, dając Ang-II (ryc. 1). Dotychczas zidentyfikowano trzy receptory dla Ang-II, a powinowactwa tych receptorów do Ang-II są podobne, w zakresie nanomolarnym. Wśród tych receptorów, receptor angiotensyny typu 1 (AT1R) wiąże się z Ang-II, powodując skurcz naczyń, proliferację komórek, reakcje zapalne, krzepnięcie krwi i przebudowę macierzy pozakomórkowej, podczas gdy receptor angiotensyny typu 2 (AT2R) przeciwdziała wyżej wymienionym efektom pośredniczonym przez AT1R.

W 2000 r. dwie niezależne grupy badawcze odkryły ACE2, homolog ACE, który może usunąć karboksy-końcową fenyloalaninę w Ang-II, tworząc heptapeptyd angiotensyny-(1-7) . Ponadto, pod wpływem naprzemiennego działania ACE2 i ACE, angiotensyna-(1-7) może powstawać bez udziału Ang-II (ryc. 1). W tym szlaku metabolicznym Ang-I jest najpierw hydrolizowany przez ACE2 do postaci angiotensyny-(1-9), a angiotensyna-(1-9) jest następnie hydrolizowana przez ACE do postaci angiotensyny-(1-7). Ang-I może być również bezpośrednio przekształcana do angiotensyny-(1-7) przez endopeptydazy i oligopeptydazy. Ze względu na wyższe powinowactwo pomiędzy ACE i Ang-I, klasyczna droga Ang-II do angiotensyny-(1-7) jest bardziej powszechna. Angiotensyna-(1-7), jako ligand, wiąże się z receptorem MAS sprzężonym z białkiem G, co wywołuje efekt przeciwny do Ang-II, i pełni szereg funkcji w wielu narządach/układach. Oprócz katalizowania produkcji angiotensyny-(1-7), ACE2 bierze udział w wychwycie aminokwasów w komórkach nabłonka jelitowego .

ACE2 pośredniczy w infekcji SARS-CoV-2

Wniknięcie do komórek gospodarza jest pierwszym krokiem infekcji wirusowej. Glikoproteina kolcowa znajdująca się na otoczce wirusa koronawirusowego może wiązać się ze specyficznymi receptorami na błonie komórek gospodarza. Wcześniejsze badania wykazały, że ACE2 jest specyficznym funkcjonalnym receptorem dla SARS-CoV. Zhou i wsp. wykazali, że SARS-CoV-2 może wnikać do komórek wykazujących ekspresję ACE2, ale nie do komórek bez ACE2 lub komórek wykazujących ekspresję innych receptorów koronawirusowych, takich jak aminopeptydaza N i peptydaza dipeptydylowa 4 (DPP4), potwierdzając, że ACE2 jest receptorem komórkowym dla SARS-CoV-2. Dalsze badania wykazały, że powinowactwo wiązania glikoproteiny kolca SARS-CoV-2 do ACE2 jest 10- do 20-krotnie wyższe niż powinowactwo SARS-CoV do ACE2. Prawdopodobny mechanizm wnikania SARS-CoV-2 do komórek gospodarza na podstawie badań SARS-CoV jest przedstawiony na Rys. 2. W skrócie, domena wiążąca receptor glikoproteiny kolca łączy się z końcówką subdomeny I ACE2 . Po związaniu dochodzi do fuzji błony między wirusem a komórką gospodarza, a wirusowe RNA jest następnie uwalniane do cytoplazmy, co prowadzi do zakażenia. W przypadku infekcji SARS-CoV, nienaruszony ACE2 lub jego domena transmembranowa są internalizowane razem z wirusem. Aktywne miejsce katalityczne ACE2 nie jest blokowane przez glikoproteinę kolca, a proces wiązania jest niezależny od aktywności peptydazowej ACE2. Niektóre transmembranowe proteinazy (takie jak domena 17 dezintegryny i metalopeptydazy, transmembranowa proteaza seryny 2 i enzym konwertujący TNF) i białka (takie jak wimentyna i klatyna) mogą być zaangażowane w procesy wiązania i łączenia błon. Na przykład ADAM17 może rozszczepić ACE2, aby spowodować zrzucenie ektodomeny, a TMPRSS2 może rozszczepić ACE2, aby promować wychwyt wirusa .

ACE2 ulega ekspresji w prawie wszystkich narządach człowieka w różnym stopniu. W układzie oddechowym, tradycyjna metoda immunohistochemiczna i niedawno wprowadzona analiza RNA-seq pojedynczych komórek ujawniły, że ACE2 ulega ekspresji głównie na komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych typu II, ale ulega słabej ekspresji na powierzchni komórek nabłonka błony śluzowej jamy ustnej i nosowej oraz nosogardzieli, wskazując, że płuca są głównym celem SARS-CoV-2 . Ponadto ACE2 ulega wysokiej ekspresji na komórkach mięśnia sercowego, komórkach kanalików proksymalnych nerek i komórkach urotelialnych pęcherza moczowego, a także ulega obfitej ekspresji na enterocytach jelita cienkiego, zwłaszcza w jelicie krętym. Wirus wolny od komórek i związany z fagocytozą makrofagów może rozprzestrzeniać się z płuc do innych narządów o wysokiej ekspresji ACE2 poprzez krążenie krwi (ryc. 2). Na przykład, do 67% pacjentów, którzy rozwinęli biegunkę w przebiegu SARS i dość duża liczba pacjentów z COVID-19 wykazywała objawy jelitowe. Zgłaszano aktywną replikację wirusa w enterocytach jelita cienkiego, a SARS-CoV-2 został z powodzeniem wyizolowany z próbek kału .

ACE2 jest związany z uszkodzeniem wielonarządowym w COVID-19

Autopsje pacjentów z SARS wykazały, że zakażenie SARS-CoV może powodować uszkodzenie wielu narządów, takich jak serce, nerki, wątroba, mięśnie szkieletowe, ośrodkowy układ nerwowy oraz nadnercza i tarczyca, oprócz płuc. Większość krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 miała również uszkodzenia wielu narządów, w tym ostre uszkodzenie płuc, ostre uszkodzenie nerek, uszkodzenie serca, zaburzenia czynności wątroby i odma opłucnowa . Podobnie jak w przypadku SARS i COVID-19, uszkodzenie narządów jest również często obserwowane w MERS, zwłaszcza przewodu pokarmowego i nerek, podczas gdy częstość występowania ostrego uszkodzenia serca jest mniej powszechne . W przeciwieństwie do SARS-CoV i SARS-CoV-2, MESR-CoV wykorzystuje DPP4 jako receptor wejścia, który ulega ekspresji głównie na pneumocytach, komórkach nabłonka wielopostaciowego i komórkach gruczołów podśluzówkowych oskrzeli płuc, komórkach nabłonkowych nerek i jelita cienkiego oraz aktywowanych leukocytach. DPP4 nie ulega obfitej ekspresji na komórkach mięśnia sercowego. Dlatego też wskazuje to, że zaangażowanie narządów i uraz są silnie związane z dystrybucją receptora w organizmie.

Zgodnie z wynikami serii badań nad SARS, patogeneza COVID-19 powinna być złożona. Za istotne czynniki w patogenezie choroby uważa się indukowaną przez wirusa reakcję zapalną, w tym nadmierną ekspresję cytokin i chemokin, nadmierną rekrutację komórek zapalnych, niewystarczającą odpowiedź interferonową i ewentualną produkcję autoprzeciwciał. Cytokiny prozapalne (PIC) i chemokiny w osoczu, takie jak interleukina (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) i interferon-gamma-inducible protein 10 (IP-10), są znacznie podwyższone w osoczu pacjentów z SARS. Znacznie zwiększone stężenie tych PIC w osoczu stwierdzono również u pacjentów z ciężką postacią COVID-19 . Badania autopsyjne pacjentów z SARS wykazały ponadto, że PICs i MCP-1 były silnie wyrażone w zakażonych SARS-CoV komórkach ACE2+, ale nie w tkankach bez zakażonych komórek ACE2+, co sugeruje wywołane wirusem miejscowe uszkodzenia immunologiczne.

W oparciu o wcześniejsze badania nad SARS i ostatnie badania nad SARS-CoV-2, wielonarządowe uszkodzenie w COVID-19 (ryc. 3) i możliwa rola ACE2 w uszkodzeniu narządów są opisane poniżej.

Ostre uszkodzenie płuc

Chociaż śmiertelność w COVID-19 jest niższa niż w SARS i MERS, wielu pacjentów ma ostre uszkodzenie płuc (ALI) po zakażeniu . Podobnie do cech patologicznych SARS i MERS, poważne rozproszone uszkodzenie pęcherzyków płucnych, takie jak rozległy obrzęk, tworzenie błony hialinowej, nacieki zapalne, tworzenie mikrozakrzepów, organizacja i zwłóknienie, było również obserwowane w COVID-19, ale z większą ilością komórkowych wysięków fibromyxoidalnych w pęcherzykach płucnych i małych drogach oddechowych. Rola RAS i ACE2 w ARDS/ALI przyciągnęła dużą uwagę od czasu wybuchu SARS w 2003 roku. Badania kliniczne wykazały, że polimorfizm insercji/delecji ACE może być skorelowany z ciężkością ARDS. Wysoki poziom Ang-II w płucach może zwiększać przepuszczalność naczyń krwionośnych i powodować obrzęk płuc. Wiele badań wykazało ochronne działanie osi ACE2/angiotensyna-(1-7)/MAS w płucach. Łagodzi ona zapalenie płuc, zwłóknienie i tętnicze nadciśnienie płucne, a także hamuje wzrost komórek nowotworowych, angiogenezę i przerzuty nowotworów. W różnych modelach zwierzęcych ALI, myszy pozbawione ACE2 wykazywały zwiększoną przepuszczalność naczyń, zwiększony obrzęk płuc, nagromadzenie neutrofili i wyraźne pogorszenie funkcji płuc w porównaniu z myszami kontrolnymi typu dzikiego. Wstrzyknięcie rekombinowanego ludzkiego białka ACE2 lub blokerów AT1R do myszy ACE2-knockout może zmniejszyć stopień ALI .

Infekcja SARS-CoV znacznie zmniejsza ekspresję ACE2 w płucach myszy . Dalsze eksperymenty wykazały, że samo wiązanie rekombinowanego spike-Fc SARS-CoV z ludzkim i mysim ACE2 może spowodować zmniejszenie ekspresji ACE2 na powierzchni komórek. Białko spike-Fc pogorszyło ALI wywołane kwasem u myszy typu dzikiego, ale nie miało wpływu na ciężkość niewydolności płuc u myszy ACE2-knockout, wskazując, że wpływ białka spike na ALI jest specyficzny dla ACE2. Badania nad grypą również wykazały, że ACE2 był znacznie obniżony po infekcji H1N1. Niedobór ACE2 znacznie pogorszył patogenezę u zakażonych myszy, a hamowanie AT1 złagodziło nasilenie uszkodzenia płuc wywołanego wirusem grypy H7N9. Ponadto poziom Ang-II był podwyższony u pacjentów zakażonych H5N1- i H7N9, co było związane z ciężkością uszkodzenia płuc i przewidywało śmiertelne wyniki u pacjentów zakażonych H7N9. U pacjentów z COVID-19, poziom Ang-II w osoczu był znacznie podwyższony i liniowo związany z wiremią i uszkodzeniem płuc. Wszystkie te wyniki sugerują, że RAS i downregulacja ACE2 przyczyniają się do patogenezy uszkodzenia płuc w COVID-19.

Ostre uszkodzenie serca

Serce obficie wyraża ACE2, wskazując, że jest podatne na infekcję SARS-Cov-2. Autopsje pacjentów z SARS ujawniły, że 35% z nich (7 z 20) było pozytywnych dla genomu SARS-CoV w tkance sercowej, a pacjenci z infekcjami sercowymi SARS-CoV mieli bardziej agresywną chorobę i wcześniejszą śmiertelność niż ci bez infekcji. Obrzęk zrębu mięśnia sercowego, naciek komórek zapalnych i atrofię włókien mięśniowych serca obserwowano u pacjentów z SARS i uszkodzeniem mięśnia sercowego . Uszkodzenie mięśnia sercowego jest dość powszechne wśród ciężko chorych pacjentów z COVID-19, i stwierdziliśmy, że wczesne ostre uszkodzenie mięśnia sercowego było związane z wyższym ryzykiem śmiertelności. Korzystna rola osi ACE2/angiotensyna-(1-7)/MAS w sercu została dobrze wykazana. Może ona indukować wazorelaksację naczyń wieńcowych, hamować stres oksydacyjny, osłabiać patologiczną przebudowę serca i poprawiać funkcję serca po niedokrwieniu. Ekspresja ACE2 zwykle wzrasta w początkowej fazie uszkodzenia serca, ale zmniejsza się w miarę postępu choroby. Nokaut ACE2 u myszy skutkuje przerostem mięśnia sercowego i włóknieniem śródmiąższowym oraz przyspiesza niewydolność serca. Ponadto, nokaut ACE2 u myszy pogłębia dysfunkcję mięśnia sercowego wywołaną przez cukrzycę. Zarówno u myszy zakażonych SARS-CoV, jak i u ludzi, ekspresja ACE2 w komórkach mięśnia sercowego jest znacznie obniżona w sercu. Według ostatnich badań i naszych danych, znaczna liczba pacjentów z ciężką chorobą ma nadciśnienie jako chorobę towarzyszącą. U tych osób nadmierna aktywacja układu RAS mogła wystąpić już przed zakażeniem. Znaczne obniżenie ACE2 i podwyższenie Ang-II w COVID-19 powoduje nadmierną aktywację RAS, a utrata ochronnego działania angiotensyny-(1-7) może nasilać i utrwalać uszkodzenia serca.

Uszkodzenia układu pokarmowego

Przewód pokarmowy, zwłaszcza jelito, jest podatny na zakażenia SARS-CoV i SARS-CoV-2. Cząsteczki SARS-CoV zostały wykryte w komórkach nabłonkowych błony śluzowej jelita, ale nie w przełyku i żołądku. Głównym objawem patologicznym w jelitach pacjentów z SARS było zubożenie śluzówkowej tkanki limfoidalnej. W przewodzie pokarmowym wykryto jedynie łagodne ogniskowe zapalenie. Wyniki te mogą wyjaśniać, dlaczego objawy żołądkowo-jelitowe w COVID-19 nie są ciężkie i są przemijające.

Wielu pacjentów z COVID-19 wykazuje niewielki lub umiarkowany wzrost poziomu aminotransferazy alaninowej (ALT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy w trakcie infekcji. Autopsje pacjentów z SARS ujawniły zwyrodnienie tłuszczowe, martwicę hepatocytów i nacieki komórkowe w wątrobie. Jednakże SARS-CoV nie został wykryty w tkance wątrobowej większości pacjentów poddanych autopsji. Zarówno immunohistochemia, jak i analizy RNA-seq pojedynczych komórek wykazały, że hepatocyty, komórki Kupffera i śródbłonek wyściełający zatoki były negatywne dla ACE2; tylko cholangiocyty były pozytywne dla ACE2. Gamma-glutamylo transpeptydaza (GGT), która odzwierciedla uszkodzenie cholangiocytów, była podwyższona u niektórych pacjentów COVID-19. Wyniki te wskazują, że większość ostrych uszkodzeń wątroby może nie być spowodowana infekcją wirusową, ale jest wysoce prawdopodobne, że wynika z innych przyczyn, takich jak hepatotoksyczność leków, niedotlenienie i ogólnoustrojowe zapalenie. Czy SARS-CoV-2 powoduje uszkodzenie dróg żółciowych poprzez wiązanie się z ACE2 na cholangiocytach wymaga dalszych badań.

Ostre uszkodzenie nerek

ACE2 ulega wysokiej ekspresji w nerkach, szczególnie w apikalnych błonach komórek nabłonka kanalików proksymalnych, co sugeruje, że nerki są kolejnym celem SARS-CoV-2. Co więcej, zaburzenie równowagi pomiędzy Ang-II i angiotensyną-(1-7) spowodowane niedoborem ACE2 może zwiększać podatność nerek na inne czynniki powodujące ostre uszkodzenie nerek (AKI). SARS-CoV został wykryty w komórkach nabłonkowych kanalików dystalnych, a sekwencje wirusowe zostały zidentyfikowane w próbkach moczu od niektórych pacjentów. SARS-CoV-2 został również wyizolowany z próbek moczu. Retrospektywna analiza 536 pacjentów z SARS wykazała, że u 6,7% pacjentów rozwinęła się ostra niewydolność nerek w trakcie trwania choroby. Duże badanie kohortowe z Nowego Jorku wykazało, że częstość występowania AKI wśród pacjentów z COVID-19 mogła osiągnąć 36,6% .

Inne uszkodzenia narządów i tkanek

Trzustka

Komórki trzustki wykazują wysoką ekspresję ACE2, co wskazuje, że COVID-19 może wpływać na trzustkę . Odnotowano, że do 16% pacjentów z ciężką postacią COVID-19 ma podwyższony poziom amylazy i lipazy w surowicy, a 7% wykazuje towarzyszące istotne zmiany w trzustce w tomografii komputerowej. Kliniczna prezentacja ostrego zapalenia trzustki została zgłoszona u pacjentów z COVID-19 . ACE2/angiotensyna-(1-7) odgrywa ochronną rolę w cukrzycy poprzez poprawę przeżywalności komórek β trzustki, stymulację wydzielania insuliny i zmniejszenie insulinooporności. Badania wykazały, że w porównaniu z pacjentami z zapaleniem płuc niezwiązanym z SARS, u znacznie większej liczby pacjentów z SARS, którzy nie chorowali wcześniej na cukrzycę i nie byli leczeni steroidami, rozwinęła się podczas hospitalizacji ostra cukrzyca insulinozależna. Ponadto, stężenie glukozy w osoczu i cukrzyca są niezależnymi predyktorami śmiertelności u pacjentów z SARS. Autopsje niektórych pacjentów z SARS wykazały atrofię i degenerację amyloidu w większości wysepek trzustkowych, co sugeruje, że wirus powoduje uszkodzenie wysepek. Dlatego COVID-19 może również wpływać na czynność trzustki, podobnie jak SARS, a poziom glukozy powinien być ściśle monitorowany, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub leczonych glikokortykoidami.

Mięśnie szkieletowe

Słabość mięśni i podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CK) w surowicy obserwowano u ponad 30% pacjentów z SARS. Łagodnie lub umiarkowanie podwyższone poziomy CK obserwowano również u pacjentów z COVID-19 przy przyjęciu. W tkankach mięśni szkieletowych obserwowano martwicę i zanik włókien mięśniowych, ale w mikroskopii elektronowej nie wykryto cząstek wirusa SARS-CoV. Ostatnie badania ujawniły, że RAS odgrywa ważną rolę w patogenezie różnych zaburzeń mięśni szkieletowych, a oś ACE2/angiotensyna-(1-7)/MAS wywiera działanie ochronne przed zanikiem mięśni. Niemniej jednak nie jest jasne, czy SARS-CoV-2 atakuje mięśnie i czy downregulacja ACE2 jest związana z miopatią.

Centralny układ nerwowy

ACE2 jest szeroko obecny w mózgu, głównie w neuronach, i uczestniczy w neuronalnej regulacji szerokich funkcji fizjologicznych, takich jak czynności sercowo-naczyniowe i metaboliczne, odpowiedź na stres i neurogeneza. W modelu mysim, SARS-CoV wtargnął do mózgu przez opuszkę węchową, a następnie rozprzestrzenił się transneuronalnie do innych obszarów. Zaburzenia węchu i smaku zostały zgłoszone u wielu pacjentów z COVID-19, co sugeruje zaangażowanie opuszki węchowej w infekcję SARS-CoV-2. SARS-CoV został wyizolowany z ludzkich próbek tkanki mózgowej. Autopsje wykazały obrzęk i ogniskową degenerację neuronów w mózgach pacjentów z SARS. Wielu pacjentów (78/214) miało objawy neurologiczne w COVID-19, a SARS-CoV-2 został wykryty w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjenta z zapaleniem mózgu. Biorąc pod uwagę, że SARS-CoV-2 ma znacznie wyższe powinowactwo do swojego receptora (ACE2) niż SARS-CoV, ten pierwszy może być zdolny do infekowania i uszkadzania centralnego układu nerwowego.

Naczynia krwionośne

ACE2 ulega również ekspresji w komórkach śródbłonka małych i dużych naczyń krwionośnych, a śródbłonek naczyniowy może produkować angiotensynę-(1-7) . Oś ACE2/angiotensyna-(1-7)/MAS wywołuje efekty naczyniorozszerzające, antyproliferacyjne i przeciwzakrzepowe w naczyniach krwionośnych. SARS RNA może być wykryty w śródbłonku małych żył w wielu tkankach. Poziom D-dimerów w osoczu jest znacznie podwyższony u ciężko chorych pacjentów z COVID-19, a występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) we wczesnym stadium choroby nie jest rzadkie. Infekcja wirusowa i reakcje zapalne uszkadzają integralność śródbłonka naczyniowego, powodując zwiększoną przepuszczalność, aktywację krzepnięcia i zaburzenia mikrokrążenia, co może przyczyniać się do uszkodzenia narządów w COVID-19.

Potencjalne cele i leki

Ponieważ ACE2 jest receptorem zarówno dla SARS-CoV, jak i SARS-CoV-2, a niektóre transmembranowe proteinazy, takie jak ADAM17 i TMPRSS, są zaangażowane w procesy wiązania i fuzji błon, miejsca te mogą być potencjalnymi celami w rozwoju leków przeciwwirusowych w leczeniu COVID-19. Na przykład próbki surowicy od pacjentów z rekonwalescentami SARS mogą neutralizować napędzane przez spike wejście SARS-CoV-2 do komórek gospodarza, co sugeruje, że szczepionki ukierunkowane na białko spike będą obiecujące . Badania wykazały, że przeciwciała monoklonalne specyficzne dla SARS-CoV i rekombinowane ACE2-Ig mogą silnie neutralizować SARS-CoV-2, a heksapeptyd domeny wiążącej receptor białka spike wiąże się z ACE2, blokując w ten sposób wejście SARS-CoV .

Zmniejszenie regulacji ACE2 w narządach po zakażeniu wirusem zaburza lokalną równowagę między RAS i osią ACE2/angiotensyna-(1-7)/MAS, co może być związane z uszkodzeniami narządów. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że terapia inhibitorem ACE (ACEI) może zwiększać stężenie angiotensyny-(1-7) w osoczu, zmniejszać stężenie Ang-II w osoczu i zwiększać ekspresję sercowej ACE2, podczas gdy blokery receptora angiotensyny II (ARB) mogą zwiększać stężenie Ang-II i angiotensyny-(1-7) w osoczu, jak również ekspresję i aktywność sercowej ACE2. Tak więc, stosowanie ACEI/ARBs, inhibitorów reniny i analogów angiotensyny-(1-7) może łagodzić uszkodzenia narządów poprzez blokowanie szlaku renina-angiotensyna i/lub zwiększanie poziomu angiotensyny-(1-7). W innych badaniach na zwierzętach wykazano, że ALI wywołane kolcem SARS-CoV lub wirusem grypy u myszy może być ratowane przez zastosowanie ARBs. W badaniu populacyjnym stosowanie ACEI i ARBs znacząco zmniejszyło 30-dniową śmiertelność pacjentów z zapaleniem płuc wymagającym hospitalizacji. Istnieją również obawy, że leczenie ACEI/ARBs może ułatwiać infekcje i zwiększać ryzyko rozwoju ciężkiego i śmiertelnego COVID-19 poprzez zwiększenie poziomu ekspresji ACE2 w narządach docelowych . Jednak dwa duże badania kohortowe wykazały, że stosowanie ACEIs/ARBs nie było związane ze zwiększonym zakażeniem SARS-CoV-2, ale było związane z niższym ryzykiem śmiertelności z wszystkich przyczyn u hospitalizowanych pacjentów. Konieczne są dalsze badania w celu sprawdzenia ochronnego działania ACEIs/ARBs w COVID-19.

.