Farmakologia
Pomimo że dokładny mechanizm działania leków przeciwpsychotycznych nie został ustalony, uważa się, że wywierają one swoje działanie przeciwpsychotyczne poprzez blokowanie receptora dopaminowego typu 2 (D2). Risperidon jest silnym antagonistą receptora D2. Stosując pozytonową tomografię emisyjną, badacze wykazali rosnący stopień zajęcia receptorów D2 przy zwiększaniu dawek długo działającego risperidonu we wstrzyknięciach. Dawki domięśniowe 25 mg zajmowały 25-48% tych receptorów, natomiast dawki 50 i 75 mg zajmowały odpowiednio 59-83% i 62-72%. Analiza farmakokinetyki i farmakodynamiki długo działającego risperidonu z symulacją stężeń szczytowych sugerowała, że u większości uczestników dużego badania klinicznego III fazy, którzy odpowiedzieli na dawkę 25 mg podawaną co dwa tygodnie, szczytowe zajęcie receptorów D2 było większe niż 70%. Sugerowano, że stopień zajęcia receptorów D2 wynoszący 60-65% jest konieczny do uzyskania działania przeciwpsychotycznego, a wystąpienie pozapiramidowych działań niepożądanych (EPS) jest najbardziej prawdopodobne, gdy stopień zajęcia receptorów D2 przekracza 80%.
Risperidon jest również silnym antagonistą receptorów 5-hydroksytryptaminy typu 2 (5-HT2). Może to skutkować zmniejszoną skłonnością do wywoływania EPSs. Risperidon ma duże powinowactwo zarówno do receptorów 5-HT2, jak i receptorów D2. Nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych, wiąże się z receptorami α1-adrenergicznymi i ma małe powinowactwo do receptorów H1-histaminergicznych i α2-adrenergicznych.
Działanie risperidonu jest wywierane zarówno przez risperidon, jak i jego aktywny metabolit, 9-hydroksyrisperidon. Podczas interpretacji danych farmakokinetycznych dotyczących risperidonu uwzględnia się połączone stężenia tych jednostek.
Po pojedynczym wstrzyknięciu długo działającego risperidonu następuje niewielkie początkowe uwalnianie leku, stanowiące mniej niż 1% podanej dawki. Bardzo niewiele dodatkowego leku jest uwalniane przez trzy tygodnie. Po tym okresie opóźnienia rozpoczyna się główne uwalnianie risperidonu. Uwalnianie utrzymuje się w tygodniach 4-6 po podaniu i ustępuje do tygodnia 7. Powtarzane podawanie co dwa tygodnie pozwala osiągnąć stałe stężenie leku w osoczu po czwartym wstrzyknięciu. Gdy leczenie doustne jest kontynuowane w pełnej dawce przez trzy tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu, stężenie w surowicy po pierwszym i drugim wstrzyknięciu jest porównywalne do stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym obserwowanego po podaniu czterech lub pięciu wstrzyknięć. Doprowadziło to do zalecenia, aby leczenie doustne było kontynuowane w pełnej dawce przez pierwsze trzy tygodnie terapii preparatem do wstrzykiwań.
Zwiększanie dawek długo działającego risperidonu w postaci wstrzykiwań w zakresie 25-75 mg powoduje liniowe zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC). W 15-tygodniowym otwartym badaniu z udziałem 86 pacjentów ze schizofrenią, u których stan ustabilizował się po podaniu 2, 4 lub 6 mg doustnego risperidonu na dobę przez co najmniej 4 tygodnie, pole powierzchni pod krzywą AUC było podobne do pola powierzchni pod krzywą AUC uzyskanego po podaniu długo działającego risperidonu we wstrzyknięciu w dawkach odpowiednio 25, 50 lub 75 mg co 2 tygodnie. Podczas gdy stężenia w osoczu preparatów doustnych i podawanych we wstrzyknięciach były podobne, szczytowe stężenie w osoczu było o 25-32% mniejsze w przypadku preparatu długo działającego (p < 0,05, analiza wariancji). Tak więc, wstrzyknięcie długodziałające powoduje zmniejszenie wahań międzyszczytowych risperidonu w osoczu (zakres, 56-71%) w porównaniu z leczeniem doustnym (118-129%) ( Tabela 1 ).
Poziomy risperidonu w osoczu nie są dobrze skorelowane z efektami klinicznymi, tak więc implikacje kliniczne równoważności dawkowania między doustnymi i długo działającymi preparatami do wstrzykiwań oraz zmniejszenia wahań międzyszczytowych są niejasne. Ponieważ większy stopień zajęcia receptora D2 wiąże się z nasileniem działań niepożądanych, mniejsze stężenia szczytowe mogą prowadzić do poprawy tolerancji. W przypadku starszych leków przeciwpsychotycznych typu depot efekty kliniczne uzyskiwano przy stężeniach w osoczu nieco niższych niż stężenia uzyskiwane doustnie. Dlatego może być konieczne stosowanie mniejszych dawek, a nie równoważnych farmakokinetycznie dawek preparatu do wstrzykiwań.
Poza różnicami w fazach wchłaniania i uwalniania, farmakokinetyka risperidonu doustnego i długodziałającego jest podobna. Risperidon jest szybko dystrybuowany w całym organizmie, z objętością dystrybucji wynoszącą 1-2 L/kg. W osoczu risperidon wiąże się z albuminami i α1 kwasem glikoproteinowym. Wiązanie risperidonu i jego metabolitu 9-hydroksyryzyperidonu z białkami osocza wynosi odpowiednio 90% i 77%. Risperidon jest metabolizowany przez izoenzym 2D6 cytochromu P-450 (CYP) do 9-hydroksyryzyperidonu, który wykazuje aktywność farmakologiczną podobną do risperidonu. Risperidon i jego metabolit tworzą czynną cząsteczkę przeciwpsychotyczną. Alternatywną drogą metabolizmu risperidonu jest N-dealkilacja. Szybkość klirensu risperidonu i 9-hydroksyrysperydonu wynosi odpowiednio 5,0 i 13,7 L/godz. u osób o szerokim metabolizmie CYP2D6 oraz odpowiednio 3,2 i 3,3 L/godz. u osób o słabym metabolizmie. Okres półtrwania risperidonu podawanego doustnie wynosi około 3 godziny, a 9-hydroksyrysperydonu – 24 godziny. Okres półtrwania risperidonu długo działającego wynosi od czterech do sześciu dni, co wynika raczej z profilu przedłużonego uwalniania niż z metabolicznego okresu półtrwania. Długo działający risperidon jest całkowicie eliminowany z organizmu po sześciu do siedmiu tygodniach. Nie zaobserwowano kumulacji risperidonu podczas długotrwałego stosowania (12 miesięcy) u osób leczonych 25- do 75-mg dawkami długo działającego risperidonu podawanymi we wstrzyknięciach co dwa tygodnie.