Istnieje coraz więcej dowodów na to, że udar niedokrwienny mózgu pogłębia demencję, powodując efekt „kuli śnieżnej”. W przypadku mózgowej angiopatii amyloidowej (CAA) u pacjentów nie tylko stwierdza się otępienie, ale również krwawienia, wylewy śródmózgowe i udar niedokrwienny mózgu. Postawiliśmy hipotezę, że intymne interakcje pomiędzy odkładaniem się amyloidu, odpowiedzią zapalną, zaburzeniami bariery krew-mózg (BBB) i niedokrwieniem przyczyniają się do postępującej neurodegeneracji. Będziemy badać wpływ udaru niedokrwiennego mózgu na patologięamyloidu i odwrotnie poprzez ocenę kluczowych graczy jednostki nerwowo-naczyniowej, np. BBB.W tym celu zastosowane zostaną modele in-vitro i transgeniczne modele mysie amyloidu, które będą analizowane za pomocą technik obrazowania sieci neuronalnych, reorganizacji i funkcji transporterów BBB po indukcji udaru niedokrwiennego mózgu. Dzięki multidyscyplinarnej analizie łączącej farmakologicznych biotechnologów, radiofarmakologów, BBB-, obrazowanie-, biomarkery- i ekspertów od Alzheimera oraz ekspertów od udaru zaproponujemy nowe postrzeganie neurodegeneracji. Pytania badawcze, które zostaną podjęte to: 1) Czy zmiany w BBB są konsekwencją odkładania się Aβ w naczyniach mózgowych? 2) Czy perfuzja, zmiany w sieci neuronalnej lub odkładanie się Aβ w naczyniach mózgowych występują przed rozwojem mózgowych blaszek amyloidowych? 3) Czy istniejące odkładanie się blaszek amyloidowych wpływa na reakcję patofizjologiczną na udar mózgu? 4) Czy niedokrwienie wpłynie na odkładanie się amyloidu w dłuższym okresie czasu? 5) Czy istnieją biomarkery identyfikujące zaburzenia BBB lub białka transportujące amyloid? 6) Czy te biomarkery mogą być wykorzystane w warunkach klinicznych? Projekt będzie koncentrował się na dynamicznych zmianach w śródbłonkowych wzorcach transporterów ABC przy użyciu modeli CAA poddanych przejściowemu MCAO. Poziomy ekspresji ciasnych połączeń oraz mediatorów endocytozy Aβ będą skorelowane z odpowiednimi szlakami sygnalizacyjnymi, takimi jak stres oksydacyjny, hipoksja i zapalenie. Ponadto, proponujemy identyfikację nowych biomarkerów i szlaków molekularnych poprzez wykorzystanie linii myszy TgCRND8 i APP23 APP-transgenicznych jako modelu doświadczalnego β-amyloidozy mózgowej i zweryfikujemy te wyniki w klinicznym wieloośrodkowym badaniu pacjentów z CAA z udarem mózgu przy użyciu MRI, PET i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego w fazie ostrej i przewlekłej.Zgodnie z sugestiami recenzentów bardziej szczegółowo opisaliśmy koordynację w celu uzyskania wyników w części „timeplan” i „deliverables” oraz wykorzystaliśmy zwiększoną objętość niniejszej „pełnej propozycji” do bardziej szczegółowego opisu zadań i wspólnych wysiłków.- Skupiamy się na kwestii biomarkerów bardziej szczegółowo w pakiecie roboczym 3 i 4 (recenzent 2)- Zgodnie z rekomendacją recenzentów dodaliśmy RNA seq. (WP5) do oceny szlaków i analizy biomarkerów i oczywiście, czy profesjonalny statystyk zostanie włączony do konsorcjum. Domowy statystyk od partnera 1 (Uniwersytet w Heidelbergu) i dla klinicznego badania „Coordinating Centre for Clinical Trials – Heidelberg”- Aby zwiększyć wpływ naszego badania będziemy walidować nasze eksperymentalne wyniki w CAA pacjentów w klinicznym dwuośrodkowym badaniu WP6 (recenzent 1).- Ze względu na niewielkie wsparcie finansowe dla naszego hiszpańskiego partnera zdecydowaliśmy się zrobić kliniczne badanie z pacjentami CAA tylko w dwóch ośrodkach (Heidelberg i Homburg). Jest to również łatwiejsze z punktu widzenia medycyny sądowej i dostępności obrazowania PET. Wsparcie finansowe dla tego badania pilotażowego będzie udzielone przez lokalne uniwersytety oraz producenta znacznika PET Aß.