Zespół Progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS) jest niezwykle rzadką i śmiertelną chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie dominująco, która powoduje przyspieszone starzenie się u dzieci. Zazwyczaj osoby urodzone z progerią dożywają połowy lat trzydziestych lub początku dwudziestego roku życia. HGPS jest spowodowana nagromadzeniem progeriny (białka zmienianego podczas normalnego starzenia się) w otoczce jądrowej. U większości osób z HGPS występuje substytucja pojedynczego nukleotydu (GGC→GGT; G608G) w eksonie 11 genu kodującego laminę A . Mutacja ta aktywuje kryptyczne miejsce splice-donor, prowadząc ostatecznie do powstania obciętej, trwale farnezylowanej izoformy prelamin A (progerin), co skutkuje dimorficznym fenotypem jądrowym w HGPS. Odwrócenie mutacji HGPS u myszy przy użyciu CRISP-Cas9 wydłuża długowieczność, podkreślając potencjalne podejście terapeutyczne. Jednak ta strategia leczenia jest daleka od zastosowania u ludzi. Dlatego poprawa głównych objawów, które wynikają z produkcji i akumulacji progeryn, jest główną strategią leczenia tej wyniszczającej choroby .

Jednakże ostatnie badanie opisuje alternatywną strategię leczenia HGPS . Podobnie jak u ludzi, myszy z HGPS wykazują nadmierne zwapnienie naczyń krwionośnych, wspólny kliniczny objaw związany ze starzeniem się, cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek. Ten narastający wzrost odkładania się wapnia na ścianie aorty u myszy z HGPS jest spowodowany niedoborem pirofosforanu zewnątrzkomórkowego, silnego endogennego inhibitora zwapnienia. To obniżenie poziomu pirofosforanu zewnątrzkomórkowego u myszy HGPS jest konsekwencją upośledzonej syntezy pirofosforanu, zarówno w aorcie jak i we krwi, co z kolei jest spowodowane przez trzy czynniki. Pierwszym z nich jest wzrost regulacji tkankowej niespecyficznej fosfatazy alkalicznej (TNAP), głównego enzymu biorącego udział w degradacji pirofosforanu (Rycina 1). Drugim jest wzrost regulacji ektonukleozydowej difosfohydrolazy trifosforanu (eNTPD), enzymu, który hydrolizuje ATP w celu uwolnienia dwóch fosforanów plus AMP (rysunek 1). Trzecim jest zmniejszona produkcja ATP (źródła pirofosforanu) z powodu dysfunkcji mitochondriów związanej ze zmniejszoną aktywnością kompleksu IV .

Pirofosforan jest wytwarzany w wyniku hydrolizy zewnątrzkomórkowego ATP przez eNPP (ektonukleotydowa pirofosfataza/fosfodiesteraza; rysunek 1); utrata funkcji eNPP powoduje uogólnione zwapnienie tętnic w okresie niemowlęcym, które charakteryzuje się zwapnieniem tętnic . Ponadto, badanie przeprowadzone na myszach HGPS pokazuje, że pozakomórkowe ATP odgrywa krytyczną rolę zarówno jako źródło pirofosforanu, jak i jako bezpośredni inhibitor zwapnienia naczyń. Warto zauważyć, że aktywność eNTPD (ATP→fosforan) w aorcie i krwi jest dominująca nad aktywnością eNPP (ATP→pirofosforan). Ponad 90% zewnątrzkomórkowego ATP jest hydrolizowane w celu uwolnienia fosforanu; dlatego mniej niż 10% zhydrolizowanego zewnątrzkomórkowego ATP generuje pirofosforan w aorcie i krwi. Jest to wzmocnione przez utratę aktywności plazmatycznej eNPP .

Zmniejszona produkcja ATP oprócz degradacji pirofosforanu i zmniejszonej syntezy pirofosforanu (z powodu wzrostu stosunku eNTPD / eNPP) u myszy HGPS prowadzi do znacznego zmniejszenia dostępności pirofosforanu . Ex vivo, łączne hamowanie eNTPD i TNAP zwiększa dostępność pirofosforanu zarówno w aorcie, jak i we krwi, i zapobiega zwapnieniu ściany aorty. Terapia zastępcza ATP zapobiega zwapnieniu naczyń krwionośnych bez wpływu na długość życia myszy HGPS. Natomiast skojarzone leczenie ATP i inhibitorami TNAP i eNTPD zwiększa długość życia i zapobiega zwapnieniu naczyń krwionośnych. Chociaż zwapnienie naczyń zależy od poziomu ATP i pirofosforanu w osoczu, łączne leczenie ATP i inhibitorami eNTPD/TNAP może zwiększyć dostępność ATP w lokalnej tkance, zapewniając w ten sposób więcej energii do utrzymania życia.

Ta nowa strategia leczenia HGPS może stanowić alternatywną terapię dla tego wyniszczającego zespołu. Ponadto może ona stanowić alternatywę dla terapii zastępczej eNPP w celu przywrócenia poziomu pirofosforanu zewnątrzkomórkowego w chorobach spowodowanych niedoborem pirofosforanu .

.