Kliniczne obserwacje ludzkich guzów sugerują, że guzy mają tendencję do przechodzenia serii zmian w trakcie choroby; na przykład wzrost, który początkowo wydawał się łagodny, może rozwinąć się w złośliwy, śmiertelny nowotwór. Ten proces ewolucji i progresji guza jest najprawdopodobniej spowodowany nabytą zmiennością genetyczną w obrębie rozwijających się klonów guzów, w połączeniu z presją selekcyjną gospodarza prowadzącą do powstania nowych sublinii klonów o rosnącym wzroście lub złośliwości.
Progresji guza w kierunku złośliwości towarzyszy rosnąca niestabilność genetyczna postępujących komórek. Rzeczywiście, w wielu badaniach stwierdzono, że wysoce przerzutowe komórki są konsekwentnie fenotypowo i genotypowo mniej stabilne niż ich niemetastatyczne odpowiedniki. Sugeruje to, że szybkie generowanie różnorodności podczas progresji może być spowodowane, przynajmniej częściowo, zwiększoną niestabilnością genetyczną komórek nowotworowych. Dodatkowym mechanizmem generowania różnorodności komórek nowotworowych jest to, że zjawiska „epigenetyczne” mogą wytwarzać zróżnicowanie biologiczne poprzez modyfikacje DNA z wyłączeniem zmian sekwencji DNA.
Do czasu rozpoznania raka, zmiana może przekraczać rozmiar 1cm3, zawierając tym samym > 109 komórek. Zniszczenie 99,9% komórek, co jest rzeczywiście niezwykłym osiągnięciem, nadal pozostawia 106 komórek do proliferacji i szybkiego generowania różnorodności biologicznej, w tym wariantów opornych na leczenie. Trzy główne obszary, w których biologiczna heterogenność nowotworów prawdopodobnie okaże się mieć praktyczne znaczenie, to wykrywanie złogów nowotworowych przy użyciu przeciwciał monoklonalnych lub markerów komórek nowotworowych, projektowanie procedur przesiewowych dla nowych metod terapeutycznych i wreszcie stosowanie schematów terapeutycznych innych niż resekcja chirurgiczna.
Implikacje różnorodności komórek nowotworowych dla wyników leczenia przerzutów nowotworowych są nie do przecenienia. Niejednorodna natura odpowiedzi subpopulacji złośliwych komórek nowotworowych na leki cytotoksyczne i inne metody terapeutyczne sprawia, że jest mało prawdopodobne, aby pojedynczy schemat leczenia był w stanie zabić wszystkie komórki w guzie. W wielu sytuacjach klinicznych, po zakończeniu protokołu leczenia z użyciem leków skojarzonych, który eliminuje klinicznie wykrywalne obciążenie guza, nowe schematy są wdrażane tylko wtedy, gdy pacjent zgłasza się po jakimś czasie z klinicznymi dowodami nawrotu choroby. Niestety, do czasu zdiagnozowania nawrotu choroby i poddania go nowemu protokołowi terapeutycznemu, komórki nowotworowe w nawrotowej zmianie (zmianach) prawdopodobnie różnią się znacznie od komórek w pierwotnym guzie.
Na przestrzeni lat, wielu badaczy wykorzystało mechanizmy odpornościowe gospodarza do kontroli przerzutów nowotworowych. Kilka podejść wykorzystujących zarówno specyficzne jak i niespecyficzne manipulacje immunologiczne zostało zastosowanych do niszczenia komórek nowotworowych. W praktyce jednak wydaje się, że istnieją co najmniej trzy główne elementy udanego zastosowania technik immunologicznych do kontroli przerzutów nowotworowych: (1) heterogeniczna antygenowa natura nowotworów złośliwych; (2) wewnętrzna antygenowość komórek guza przerzutowego; oraz (3) zdolność pierwotnego gospodarza do rozpoznawania i niszczenia podatnych komórek guza.
Aktywnym obszarem badań klinicznych w zakresie immunoterapii przerzutów jest stosowanie przeciwciał monoklonalnych lub immunokoniugatów. Same przeciwciała monoklonalne mogą być użyteczne do specyficznego blokowania etapów w patogenezie przerzutów. Immunokoniugaty są wykorzystywane do kierowania tych cytotoksycznych czynników do przerzutów. Jedną z dróg obejścia problemu heterogeniczności w terapii przeciwciałami monoklonalnymi jest stosowanie różnych kombinacji przeciwciał monoklonalnych ukierunkowanych na różne antygeny.
Innym podejściem do immunoterapii przerzutów jest stymulowanie odporności komórkowej gospodarza przez szczepionki składające się z komórek nowotworowych wyizolowanych z pierwotnych nowotworów lub przerzutów. Należy wziąć pod uwagę heterogenność antygenową komórek zasiedlających przerzuty. Uznanie, że pierwotne nowotwory złośliwe nie składają się z jednolitych jednostek, ale zawierają subpopulacje komórek o zróżnicowanych właściwościach biologicznych, wymaga krytycznego przewartościowania podejścia do terapii. Heterogenność istnieje wśród pacjentów prezentujących tę samą chorobę, a biologiczna heterogenność istnieje wśród komórek zasiedlających pojedynczy guz. Ta złożoność i różnorodność raka sugeruje, że musimy rozważyć każdego pacjenta z rakiem jako prezentującego unikalną chorobę.
Biologiczna heterogeniczność guzów pierwotnych i przerzutów przedstawia trzy implikacje dla terapii. Po pierwsze, terapia celowana wymaga celu. Po drugie, heterogenna choroba nie może być leczona terapią jednorodną. Po trzecie, choroba przewlekła nie może być leczona w sposób ostry. Poważne rozważenie tych zasad powinno pozwolić na zaprojektowanie lepszych terapii dla śmiertelnej fazy przerzutów nowotworowych.