Pantoprazol podawany dożylnie (Protonix®)

Volume VI, Number 5 | September/October 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

Powrót do indeksu aktualizacji farmakoterapii

Wprowadzenie

Obecnie sól sodowa pantoprazolu (Protonix®) jest jedynym inhibitorem pompy protonowej (PPI) dostępnym w Stanach Zjednoczonych do stosowania dożylnego (IV). Jest on wskazany do krótkotrwałego leczenia choroby refluksowej przełyku (gastroesophageal reflux disease, GERD) związanej z nadżerkowym zapaleniem przełyku i zespołem Zollingera-Ellisona (ZES) u pacjentów, którzy nie mogą stosować terapii doustnej.1 W niniejszym artykule skoncentrujemy się na ocenie pozarejestracyjnego zastosowania pantoprazolu w ciągłej infuzji w leczeniu ostrych krwawień z przewodu pokarmowego wtórnych do choroby wrzodowej (PUD).

Ostre krwawienia z przewodu pokarmowego

Ostre krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego są rozpoznawane u 50-150 na 100 000 osób rocznie, stanowiąc najczęstszy nagły przypadek, z którym stykają się gastroenterolodzy.2 Stan ten przekłada się na około 300 000 hospitalizacji rocznie z roczną śmiertelnością wynoszącą 6-10% i kosztami przekraczającymi 2,5 miliarda dolarów.3,4 Ponadto do 50% wszystkich przypadków można przypisać PUD.2,4,5

Faktory ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego

Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jest uważane za najczęstszą przyczynę PUD, ogólnie rzecz biorąc odpowiada za większą częstość występowania wrzodów żołądka w porównaniu z wrzodami dwunastnicy. W konsekwencji zwiększa się ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.6,7 Choroba wrzodowa rozwija się u 15-30% pacjentów przyjmujących NLPZ i jest związana zarówno z ostrym, jak i przewlekłym stosowaniem tych leków, a także aspiryny w małych dawkach i aspiryny powlekanej dojelitowo. PUD związany z NLPZ jest szczególnie częsty u osób starszych, wtórnie do powszechnego stosowania tych leków i związanego z wiekiem ścieńczenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Zakażenie Helicobacter pylori jest również istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju PUD, służąc jako najczęstsza przyczyna wrzodów nie wywołanych przez NLPZ. Inne czynniki ryzyka rozwoju PUD obejmują stosowanie kortykosteroidów lub doustnych leków przeciwzakrzepowych (szczególnie gdy są przyjmowane jednocześnie z NLPZ lub aspiryną), spożywanie alkoholu, palenie papierosów i stres psychologiczny.6 Szczególne czynniki ryzyka zidentyfikowane u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii (OIT) obejmują mechaniczną wentylację przez > 48 godzin, obecność współistniejących koagulopatii i niedociśnienie tętnicze.8

Patient Prognosis

Chociaż około 80% krwawień z wrzodu trawiennego ustępuje samoistnie, istnieje możliwość ponownego krwawienia. Jak przedstawiono w tabeli 1, rokowanie pacjentów jest związane z endoskopowym wyglądem zmiany podstawowej. Wrzody typu I (aktywnie krwawiące) są związane z największym ryzykiem ponownego krwawienia, jednak ryzyko to jest również zauważalne w przypadku wrzodów typu II (niedawno krwawiących).3-5,9,10 Leczenie endoskopowe stanowi podstawę terapii pacjentów z wrzodem typu I lub II, a hemostazę uzyskuje się w > 90% przypadków. Niemniej jednak, nawet po skutecznym leczeniu endoskopowym, u 15-20% pacjentów wystąpi ponowne krwawienie w ciągu 72 godzin, co wymaga powtórnej endoskopii lub interwencji chirurgicznej.3,9

Tabela 1: Forrest Classification System with Respective Prognosis

Forrest Classification	Rebleeding Incidence	Surgical Requirement	Incidence of Death
Typ I: Aktywne krwawienie Ia: Spurting Bleed Ib: Oozing Bleed	55-100%	35%	11%
Typ II: Recent Bleed Ila: Non-Bleeding Visible Vessel (NBVV) Ilb: Adherent Clot	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Typ III: Lesion without Bleeding Flat Spot Clean Base	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

Wysokie ryzyko ponownego krwawienia jest również związane z obecnością pewnych objawów klinicznych. Do takich kryteriów należą: wiek > 65 lat, zły ogólny stan zdrowia, choroby współistniejące, wstrząs, niski wyjściowy poziom hemoglobiny, konieczność przetaczania krwi, melena i obecność jasnoczerwonej krwi w odbytnicy, aspirat z sondy nosowo-żołądkowej lub wymiociny.11 W celu zmniejszenia częstości ponownego krwawienia i związanych z nim powikłań zastosowano terapię hamującą wydzielanie kwasu.

Optimizing pH Control

W badaniach in vitro wykazano, że tworzenie skrzepów, ich liza i gojenie się błony śluzowej są procesami zależnymi od pH.9,12,13 Wraz ze wzrostem kwasowości środowiska, dysagregacja płytek krwi i liza skrzepów pod wpływem pepsyny stają się bardziej widoczne. Jednak podwyższenie pH żołądka do wartości > 6 powoduje nieodwracalne zahamowanie działania pepsyny, a tym samym potencjalną stabilizację skrzepu. Wyniki te stanowią teoretyczną podstawę do poendoskopowego stosowania terapii hamującej wydzielanie kwasu.9

Do niedawna antagoniści receptora histaminowego-2 (H2RA) stanowili jedyną opcję dożylnego leczenia ostrych krwawień z przewodu pokarmowego. Nie wykazano jednak, aby leki te zmniejszały częstość ponownego krwawienia, konieczność przetaczania krwi i/lub interwencji chirurgicznej.3 Chociaż dożylne H2RA mogą łatwo zwiększyć pH wewnątrzżołądkowe do wartości > 4-6, takie podwyższenie nie utrzymuje się zwykle przez okres dłuższy niż 24 godziny. Hipoteza głosi, że tolerancja występuje wtórnie do zdolności H2RA do blokowania jedynie wpływu histaminy na komórki okładzinowe żołądka, co pozwala na niezakłócone pobudzanie produkcji kwasu przez gastrynę i acetylocholinę.12

W przeciwieństwie do H2RA, IPP wpływają na wszystkie trzy znane czynniki stymulujące produkcję kwasu: gastrynę, acetylocholinę i histaminę. W szczególności, środki te nieodwracalnie wiążą się z enzymem ATPazy H+-K+ (pompa protonowa) znajdującym się na powierzchni komórek okładzinowych żołądka, hamując w ten sposób wydzielanie jonów H+ do światła żołądka. Aby wznowić wytwarzanie kwasu, musi dojść do syntezy nowych pomp protonowych, co może trwać do 48 godzin.14

W licznych badaniach wykazano zdolność dożylnych IPP do szybkiego podwyższania i utrzymywania wewnątrzżołądkowego pH na poziomie > 6 przy braku tolerancji.9,12,13,15-17 Większość tych badań dotyczyła dożylnego podawania omeprazolu. Największy stopień ciągłej supresji kwasu uzyskano po podaniu dożylnego bolusa omeprazolu w dawce 80 mg, a następnie ciągłej infuzji (CI) w dawce 8 mg/godz. przez 72 godziny.15-17 Biorąc pod uwagę fakt, że dożylny omeprazol nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych, zastosowano identyczny schemat dożylnego podawania pantoprazolu, zakładając podobne działanie hamujące wydzielanie kwasu. Brunner i współpracownicy oceniali stopień supresji kwasu związany z czterema różnymi schematami dawkowania pantoprazolu. Podobnie jak w przypadku omeprazolu, podanie pantoprazolu w bolusie dożylnym w dawce 80 mg, a następnie podanie CI w dawce 8 mg/godz. spowodowało największą supresję wydzielania kwasu, przy czym pH > 4, 5 i 6 utrzymywało się odpowiednio przez 99%, 94% i 84% dnia.18,19

Tłumienie kwasu za pomocą IPP w porównaniu z H2RA

Działanie hamujące wydzielanie kwasu za pomocą CI omeprazolu i H2RA zbadano w badaniach porównawczych.15-17 W badaniu przeprowadzonym przez Labenza i współpracowników mediana odsetka czasu, w którym pH w żołądku wynosiło > 6, była istotnie większa u pacjentów randomizowanych do omeprazolu CI (80 mg dożylnie w bolusie, a następnie 8 mg/godz. przez 24 godziny) w porównaniu z ranitydyną (50 mg dożylnie w bolusie, a następnie 0,25 mg/kg/godz. przez 24 godziny) już po 13 godzinach od rozpoczęcia leczenia.15 Stosując podobny schemat dawkowania, Netzer i współpracownicy oceniali działanie hamujące wydzielanie kwasu CI omeprazolu i ranitydyny w okresie 72 godzin. Ogólnie rzecz biorąc, bardziej trwałe podwyższenie pH w żołądku > 6 obserwowano u pacjentów, u których zastosowano omeprazol, zwłaszcza po pierwszych 24 godzinach terapii.17 Wyniki tych badań wskazują, że omeprazol CI jest w stanie szybciej podnieść, jak również utrzymać pH w żołądku > 6 w porównaniu z H2RA.

IV IPP w ostrych krwawieniach z przewodu pokarmowego

Biorąc pod uwagę ich teoretyczny potencjał, przeprowadzono wiele badań w celu oceny zdolności IPP do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności u pacjentów, u których rozpoznano ostre krwawienie z wrzodu trawiennego. Sposób, w jaki te leki są obecnie stosowane w praktyce, można przypisać wynikom badań Lin i Lau.16,20 Głównym celem tych dwóch badań było zbadanie częstości występowania ponownego krwawienia związanego ze stosowaniem IPP po endoskopowej hemostazie u pacjentów, u których rozpoznano wrzód trawienny typu I lub II. Przegląd każdego z badań przedstawiono w tabeli 2.

Lin i współpracownicy włączyli do badania pacjentów z aktywnie krwawiącym wrzodem (tryskającym lub sączącym się) lub NBVV rozpoznanym na podstawie oceny endoskopowej w ciągu 12 godzin od przyjęcia do szpitala. Skuteczna hemostaza była wymagana poprzez zastosowanie albo termokoagulacji z sondą grzewczą, stosowanej w izbie przyjęć, albo elektrokoagulacji z wieloma sondami, stosowanej po przyjęciu do szpitala. Jako pierwszorzędowe punkty końcowe analizy przyjęto częstość występowania ponownego krwawienia obserwowaną w 3 i 14 dniu badania. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w charakterystyce wyjściowej między obiema grupami badanymi, jednak więcej pacjentów z aktywnym krwawieniem było randomizowanych do leczenia cymetydyną. Większość pacjentów włączonych do badania stanowili mężczyźni w podeszłym wieku z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy (mediana wieku 65 i 66,5 lat odpowiednio w grupach leczonych omeprazolem i cymetydyną). Jak przedstawiono w Tabeli 2, u pacjentów leczonych omeprazolem wystąpiła statystycznie istotnie mniejsza częstość występowania ponownego krwawienia zarówno w 3. jak i 14. dniu badania (odpowiednio 0% w porównaniu z 16%; p=0,003 i 4% w porównaniu z 24%; p=0,004). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między pacjentami leczonymi omeprazolem i cymetydyną pod względem objętości przetoczonej krwi po 14 dniach leczenia (zakres 0-2500 ml w porównaniu z 0-5000 ml, odpowiednio; p=0,05), długości pobytu w szpitalu (mediana 7 w porównaniu z 6 dniami, odpowiednio; p>0,5) ani częstości występowania śmiertelności z wszystkich przyczyn (0 w porównaniu z 2, odpowiednio; p>0,5). Interwencja chirurgiczna z powodu ponownego krwawienia nie była wymagana w żadnej z grup leczenia. Na podstawie zmniejszonej częstości ponownego krwawienia obserwowanej u pacjentów leczonych omeprazolem autorzy doszli do wniosku, że omeprazol w dawce 40 mg dożylnie w bolusie, a następnie CI 6,7 mg/godz. powinien być rutynowo podawany po leczeniu endoskopowym u pacjentów z aktywnie krwawiącym wrzodem trawiennym lub NBVV.16

Lau i współpracownicy włączyli do badania pacjentów, którzy mieli > 16 lat i pomyślnie przeszli leczenie endoskopowe w ciągu 24 godzin od przyjęcia do szpitala z powodu aktywnie krwawiącego wrzodu trawiennego (tryskającego lub sączącego się) lub NBVV z obecnością lub bez obecności przylegającego skrzepu. W terapii endoskopowej stosowano epinefrynę (1:10,000) w połączeniu z termokoagulacją sondą grzewczą. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była częstość występowania ponownego krwawienia w ciągu 30 dni od zakończenia terapii endoskopowej. Podobnie jak w badaniu przeprowadzonym przez Lin i współpracowników, większość pacjentów włączonych do badania stanowili starsi mężczyźni (średnia wieku 64 i 67 lat odpowiednio dla grupy leczonej omeprazolem i placebo), z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy. Charakterystyka wyjściowa była podobna pomiędzy obiema grupami. Zaobserwowano statystycznie istotnie mniejszą częstość występowania ponownego krwawienia w grupie leczonej omeprazolem w 3. dniu badania (odpowiednio 4,2% i 20%; p<0,001), w 7. dniu badania (odpowiednio 5,8% i 21,7%; p<0,001) oraz w 30. dniu badania (odpowiednio 6,7% i 22,5%; p<0,001). Istotność statystyczna w obserwacji 30-dniowej utrzymywała się, gdy pacjentów w każdej z grup badanych stratyfikowano na podstawie obecności aktywnie krwawiącego wrzodu (odpowiednio 4,7% versus 17,2%; p=0,04) lub NBVV (odpowiednio 8,9% versus 27%; p=0,02). Po leczeniu endoskopowym pacjenci leczeni omeprazolem wymagali również mniejszej liczby jednostek krwi niż pacjenci, którym podawano placebo (średnia odpowiednio 1,7 i 2,4 jednostki; p=0,03). W odniesieniu do długości pobytu w szpitalu, większa liczba pacjentów leczonych omeprazolem została wypisana w ciągu < 5 dni (odpowiednio 46,7% versus 31,7%; p=0,02). Krótszy pobyt w szpitalu zaobserwowano u pacjentów leczonych omeprazolem przyjętych z powodu krwawienia z wrzodu trawiennego (mediana odpowiednio 4 i 5 dni; p=0,006); nie zaobserwowano jednak różnicy u pacjentów, u których w trakcie pobytu w szpitalu wystąpiło krwawienie. Nie stwierdzono również istotnych statystycznie różnic w częstości interwencji chirurgicznej i śmiertelności z przyczyn niezależnych od hospitalizacji. Interwencja chirurgiczna była stosowana u trzech pacjentów w grupie omeprazolu i dziewięciu pacjentów w grupie placebo (p=0,14) wtórnie do obfitego ponownego krwawienia (odpowiednio 2 i 4 pacjentów) lub drugiego wystąpienia ponownego krwawienia (odpowiednio 1 i 4 pacjentów). Jeden pacjent w grupie placebo został poddany operacji z powodu zapalenia otrzewnej wywołanego przez sondę z podgrzewaczem. Częstość występowania śmiertelności z wszystkich przyczyn do 30. dnia badania pomiędzy pacjentami leczonymi omeprazolem i placebo wynosiła odpowiednio 4,2% i 10% (p=0,13). Nawracające krwawienie było przyczyną zgonu u dwóch pacjentów otrzymujących placebo. Kontrolna endoskopia wykazała podobny odsetek wygojenia owrzodzeń w grupie leczonej i placebo (odpowiednio 84,7% i 92,8%; p=0,14). Na podstawie tych wyników autorzy doszli do wniosku, że omeprazol CI w dużej dawce może zmniejszyć częstość ponownego krwawienia, minimalizując jednocześnie długość pobytu w szpitalu, liczbę przetoczonych jednostek krwi i konieczność ponownej hospitalizacji endoskopowej u chorych z aktywnie krwawiącym wrzodem lub NBVV, jeśli jest ona poprzedzona skuteczną terapią endoskopową.20

W obu badaniach omeprazol CI powodował istotne statystycznie zmniejszenie częstości ponownego krwawienia w porównaniu z terapią H2RA lub placebo. Co więcej, wynik ten był widoczny nie tylko w krytycznym okresie 72 godzin od rozpoznania, ale utrzymywał się do 1 miesiąca, gdy pacjenci otrzymywali doustną podtrzymującą terapię IPP po wlewie. Jednak możliwość ekstrapolacji wyników tych badań na postępowanie u pacjentów z ostrym krwawieniem z przewodu pokarmowego w Stanach Zjednoczonych może być dyskusyjna. Dożylny omeprazol nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych, co wymaga założenia podobnych wyników przy zastosowaniu dożylnego pantoprazolu. Ponadto badania te przeprowadzono w populacji w przeważającej mierze azjatyckiej. Postuluje się, że Azjaci posiadają mniejszą masę komórek ciemieniowych w porównaniu z Amerykanami, co potencjalnie może utrudniać stosowanie podobnego schematu dawkowania w tych dwóch populacjach.4,20 Niemniej jednak, dopóki nie będą dostępne wyniki badań oceniających dożylne podawanie pantoprazolu w leczeniu ostrego krwawienia z wrzodu trawiennego, badania Lin i Lau są jedynymi źródłami wskazówek dla obecnego leczenia.

Niektóre z wcześniejszych badań oceniających dożylne IPP w leczeniu ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego nie wykazały istotnego zmniejszenia częstości ponownego krwawienia w porównaniu z placebo lub H2RA. Jednak w wielu z tych badań stosowano przerywane dawkowanie bolusa, w przeciwieństwie do CI.4 Przerywane dawkowanie bolusa może powodować niepełne zahamowanie rezerw pompy komórek ciemieniowych, prowadząc w ten sposób do nieoptymalnej supresji kwasu.17 Ponadto sposób, w jaki stosowano leczenie endoskopowe w poprzednich badaniach, powinien być również oceniany jako możliwe ograniczenie. Na przykład w badaniu przeprowadzonym przez Hasselgana i współpracowników tylko pacjenci z aktywnym, tryskającym krwawieniem byli leczeni endoskopowo. Dlatego nie uzyskano wczesnej hemostazy u innych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z aktywnym sączącym się krwawieniem lub NBVV.21

Podawanie i koszty

Standardowe stężenie pantoprazolu dożylnego wynosi 80 mg/100 mL (0,8 mg/ml), z 12-godzinnym okresem wygaśnięcia. Bolus dożylny 80 mg powinien być podawany przez co najmniej 15 minut. Wymagane jest stosowanie filtra in-line dołączonego do produktu, a pantoprazolu dożylnego nie należy podawać jednocześnie przez tę samą linię co inne roztwory dożylne. Koszt pantoprazolu dożylnego przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Średnia cena hurtowa (AWP) pantoprazolu dożylnego22

Lek	Koszt	Koszt CI x 72 godziny
Pantoprazol dożylny (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/godzinę	$55.00 $132.00/dzień	N/A $396.00

Wnioski

Ostre krwawienia z przewodu pokarmowego wtórne do PUD pozostają istotnym problemem. Aktualne dowody przemawiają za stosowaniem pantoprazolu w dawce 80 mg dożylnie w bolusie, a następnie w dawce 8 mg/godz. przez 72 godziny w celu zminimalizowania częstości ponownego krwawienia po skutecznym leczeniu endoskopowym u pacjentów wysokiego ryzyka z wrzodem typu I lub II. Jednak konieczność interwencji chirurgicznej i ogólna śmiertelność pozostają na ogół niezmienione. Gdy pacjent toleruje inne leki doustne, powinien zostać przestawiony na doustną terapię PPI. Obecnie dożylna forma lansoprazolu (Prevacid®) jest badana pod kątem zatwierdzenia przez FDA.

CCF Formulary

Stosowanie dożylnego pantoprazolu w CCF jest ograniczone do lekarzy z Departamentu Gastroenterologii w leczeniu ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego wtórnego do PUD lub stanu hipersekrecji, takiego jak ZES. Zgodnie z wytycznymi CCF Adult IV, podawanie pantoprazolu CI powinno być rozpoczęte tylko w wyznaczonym oddziale intensywnej terapii i kontynuowane przez nie dłużej niż 72 godziny.23 Jednakże, jeśli pacjent zostanie przeniesiony do obszaru innego niż oddział intensywnej terapii przed zakończeniem 72-godzinnego wlewu, wlew może być kontynuowany na wszystkich oddziałach pielęgniarskich. Wreszcie, ocena stosowania leku jest obecnie przeprowadzana w celu zebrania danych na temat tego, w jaki sposób pantoprazol dożylnie jest stosowany w CCF i czy aktualne ograniczenia recepturowe są przestrzegane.

Autor artykułu i Centrum Informacji o Leku Departamentu Farmacji CCF chcieliby podziękować Jeffreyowi P. Gonzalesowi, Pharm.D., BCPS, za jego wkład i recenzję artykułu.

Powrót do indeksu aktualizacji farmakoterapii

1. Oznaczenie produktu. Protonix® Wyeth Pharmaceuticals. June 2003. Dostęp 10 sierpnia 2003. Dostępne z: URL: www.wyeth.com.
2. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Non-variceal upper gastrointestinal hemorrhage: guidelines. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Acute upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients: causes and treatment modalities. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Proton-pump inhibitors for acute peptic ulcer bleeding. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Ostre krwawienie z przewodu pokarmowego. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Peptic Ulcer Disease. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Nonvariceal górnego przewodu pokarmowego krwawienia. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Intravenous proton-pump inhibitors versus H2-antagonists for treatment of bleeding. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Acute gastrointestinal bleeding in the intensive care unit: the intensivist’s perspective. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, and Marra CA. Meta-analysis of proton pump inhibitors in treatment of bleeding peptic ulcers. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
14. Pisegna JR. Pharmacology of acid suppression in the hospital setting: focus on proton pump inhibition. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
15. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacy of primed infusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomized controlled study. Gut 1997;40:36-41.
16. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998;158:54-8.
17. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, et al. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
18. Morgan D. Intravenous proton pump inhibitors in the critical care setting. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
19. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Optimizing the intragastric pH as a supportive therapy in upper GI bleeding. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
20. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. New Engl J Med 2000;343:310-6.
21. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, et al. Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderly patients with peptic ulcer bleeding. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
22. Hurtownia Cardinal. CCF inventory maintenance system.
23. CCF Pharmacy and Therapeutics Committee. Monografia Pantoprazolu IV. Formulary and Drug Therapy Guide. June 2003.