Association of CFTR mutations with idiopathic CP in non-Caucasian populations

Association of CFTR mutations with idiopathic CP in non-Caucasian populations

Association of CFTR mutations with idiopathic CP in non-Caucasian populations

Association of CFTR mutations with idiopathic CP in non-Caucasian populations

Ponieważ mukowiscydoza jest generalnie częstsza wśród osób rasy kaukaskiej, ważne jest ustalenie, czy mutacje/polimorfizmy CFTR są związane z idiopatycznym CP u pacjentów rasy innej niż kaukaska. W japońskim badaniu 65 pacjentów z CP stwierdzono wysoką asocjację p.Q1352H (12,3% u pacjentów z CP vs. 3,7% w grupie kontrolnej) i p.R1453W (6,2%v 3,1%), co sugeruje związek wariantów CFTR z CP w Japonii, gdzie CF jest bardzo rzadka (30). W badaniu tym nie wykryto żadnej z częstych mutacji powodujących CF, występujących w populacjach kaukaskich. Niedawno Nakano i wsp. (63) przeprowadzili kompleksową analizę wariantów CFTR u japońskich pacjentów z CP za pomocą sekwencjonowania następnej generacji. U pacjentów z idiopatycznym CP wykryli 10 niesynonimicznych wariantów CFTR (p.R31C, p.R31H, p.I125T, p.K411E, p.V470M, p.I556V, p.L957fs, p.L1156F, p.Q1352H i p.R1453W). Częstość występowania wariantu p.L1156F była wyższa u pacjentów z idiopatycznym CP niż u osób z grupy kontrolnej (10/121 vs. 46/1136, P=0,033). Raport z Korei wykazał, że haplotyp zawierający p.Q1352H wykazywał najsilniejszy związek z bronchiektazą i CP (odpowiednio P=0,02 i P=0,008) (48). W innym badaniu z Japonii (45) wykazano związek wariantów splicingu traktu polietymidynowego 5T w miejscu akceptorowym splicingu intronu 9 z CP. W badaniu z Chin stwierdzono, że występowanie nieprawidłowych alleli CFTR było trzykrotnie częstsze u chorych na idiopatyczną postać CP niż w grupie kontrolnej (22/156 vs. 19/400, P <0,0001) (13). Allel 5T był związany z wczesnym początkiem idiopatycznego CP. Haplotyp zawierający powtórzenia c.125G/c.1001+11C, (TG)12, p.470M, c.2694T i c.4521G był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia idiopatycznego CP (iloraz szans 11,3; 95% przedział ufności 2,3-54,6, P=0,008) u chińskich pacjentów. W badaniu indyjskich pacjentów z idiopatyczną CP stwierdziliśmy, że drobne warianty CFTR były 5-krotnie częstsze w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, a sześć nowych wariantów c.2280G>A, c.2988+35A>T, c.3718-41C>G, c.473G>A, c.1680-99C>T, i c.1392+4G>T) zostały wykryte (58).

Mechanizm mutacji genu CFTR i zapalenia trzustki

Mechanizm(y) zaangażowany(e) w wywoływanie zapalenia trzustki u pacjentów z mutacjami CFTR minor nie jest znany. W jednym z badań wykazano, że transport kanałów jonowych, mierzony za pomocą chlorku potu, oraz różnica potencjałów przeznabłonkowych w nosie były zmienne u pacjentów z zapaleniem trzustki posiadających mutacje CFTR minor, ale pomiary kanałów jonowych pogarszały się wraz ze wzrostem liczby i ciężkości mutacji CFTR (9). W innym badaniu wykazano, że transport jonów u pacjentów z 2 mutacjami CFTR minor i zapaleniem trzustki był nieprawidłowy, co sugeruje, że ilościowo utrata funkcji CFTR leży pomiędzy obserwowaną u pacjentów z mukowiscydozą i u normalnych nosicieli (64). Ostatnie badania wykazały, że mutacja p.M348V minor CFTR spowodowała zmniejszenie przepływu Cl- i HCO3- przez komórkę oocysty ksenopusa, co sugeruje możliwość podobnego defektu w trzustce (88). Jednakże nie wiadomo, czy taki przypuszczalny defekt w przepływie jonów działa w komórce acinarnej czy w komórkach przewodowych i jak taki efekt prowadzi do zapalenia trzustki. Czy skutkuje to innym stężeniem jonów w soku trzustkowym w przewodach z powodu defektu w komórkach przewodowych, co następnie prowadzi do wytrącania się białek i niedrożności, czy też defekt w komórkach pęcherzykowych prowadzi do perturbacji w środowisku wewnętrznym komórek pęcherzykowych, co skutkuje zaburzeniem aktywacji enzymów lub wydzielania, nie wiadomo. Ponieważ mukowiscydoza jest chorobą związaną z jawnymi infekcjami bakteryjnymi, badania nad rolą flory jelitowej w progresji CP są uzasadnione.

Podsumowując, większe i mniejsze mutacje w genie CFTR są związane z idiopatyczną CP zarówno u pacjentów rasy kaukaskiej, jak i nie-kaukaskiej.

3. Gen inhibitora proteaz serynowych Kazal Type 1 (SPINK1) a idiopatyczne przewlekłe zapalenie trzustki

SPINK1 jest białkiem reagującym na ostrą fazę. Jest naturalnym inhibitorem proteazy i hamuje aktywną trypsynę w obrębie komórek brodawkowatych trzustki. W ten sposób zapewnia ochronę przed przedwczesną aktywacją trypsyny w komórkach acinarnych. W 2000 roku w trzech ważnych badaniach odnotowano znamiennie wyższą częstość mutacji p.N34S w eksonie 3 genu SPINK1 u pacjentów z idiopatyczną CP (17, 71, 93). Następnie w wielu innych badaniach opisywano mutacje w genie SPINK1 u pacjentów z idiopatycznym CP pochodzących z różnych grup etnicznych. Badania z Indii wykazały, że mutacje genu SPINK1 były dość powszechne u pacjentów z idiopatycznym (tropikalnym) CP (7, 11). Oprócz mutacji N34S, stwierdzono również występowanie innej mutacji p.P55S w genie SPINK1 u pacjentów z idiopatycznym CP (23). Inne rzadkie warianty obejmują p.D50E, p.Y54H, p.R65Q i p.R67C w genie SPINK1. Ostatnia metaanaliza wszystkich badań dotyczących mutacji SPINK1 w CP opublikowanych do 2007 roku wykazała, że mutacja ta została wykryta w 469 z 4 842 alleli pacjentów i w 96 z 9 714 alleli kontrolnych, dając łączny iloraz szans 11,00 (95% C.I. 7,59-15,93) na podstawie częstości alleli dla wszystkich etiologii CP (2). Współczynnik szans był wyższy dla idiopatycznej CP w porównaniu z CP alkoholową. Pełna lista badań włączonych do metaanalizy jest dostępna w tym badaniu (2).

W nowszym badaniu chińskich pacjentów z idiopatycznym CP z Tajwanu wykazano, że mutacja SPINK1 jest związana z 32,4% pacjentów z CP o wczesnym początku i 2,1% z CP o późnym początku (15). Najczęstszą mutacją był wariant intronowy IVS3+2T>C (c.194+2>C), a nie p.N34S, jak to obserwowano w innych badaniach. Związek IVS3+2T>C z CP został po raz pierwszy opisany u japońskich pacjentów z CP (41). Badanie to wykazało wyraźne rozróżnienie między CP o wczesnym i późnym początku w odniesieniu do mutacji genetycznej, sugerując, że mutacja prowadzi do wczesnego początku i cięższej postaci zapalenia trzustki.

W Korei, mutacje SPINK1, p.N34S i IVS3+2T>C zidentyfikowano odpowiednio u 3 i 11 z 37 pacjentów z idiopatycznym CP, w tym u jednego z heterozygotą złożoną p.N34S/IVS3+2T>C. Częstość występowania mutacji SPINK1 IVS3+2T>C wynosiła 26,8% u pacjentów z idiopatycznym CP (67).

W badaniu japońskim częstości p.N34S i IVS3+2T>C w genie SPINK1 były znacząco wyższe u pacjentów z idiopatycznym CP (odpowiednio 10.6% i 11,6%, odpowiednio) niż w grupie kontrolnej (0,4% i 0%) (54).

Najwyższą częstość mutacji SPINK1 p.N34S odnotowano u indyjskich pacjentów z idiopatycznym CP. Dwa badania wykazały, że mutacja SPINK1 p.N34S była obecna u 47% i 44% pacjentów z idiopatyczną (tropikalną) CP (7, 11, 58).

Mechanizm mutacji SPINK1 i zapalenia trzustki

Mechanizm, w jaki sposób mutacja SPINK1 p.N34S powoduje CP nie jest dobrze poznany (16). Jedno z badań wykazało, że mutacja p.N34S nie była związana z alternatywnym splicingiem (55). Dwa inne badania prawie jednocześnie wykazały, że wspólne polimorfizmy p.N34S i p.P55S obejmują substytucje aminokwasowe o podobnych właściwościach fizykochemicznych, ale nie powodują znaczącego zmniejszenia ekspresji dojrzałego peptydu SPINK1 (10, 46). Z drugiej strony, mutacja IVS3+2T>C powoduje pominięcie całego eksonu 3, kodującego region, w którym znajduje się miejsce wiążące trypsynę. Prowadzi to zarówno do produkcji zmutowanego białka, jak i obniżenia ekspresji do 62% tej obserwowanej w zdrowej kontroli u tych pacjentów z CP (47). Mutacja typu missense p.R65Q polega na zastąpieniu dodatnio naładowanego aminokwasu aminokwasem nienaładowanym i powoduje zmniejszenie ekspresji białka o około 60% (10). Inne rzadkie polimorfizmy p.G48E, p.D50E, p.Y54H, i p.R67C, obejmują naładowane aminokwasy i prowadzą do całkowitej lub prawie całkowitej utraty ekspresji SPINK1 prawdopodobnie z powodu wewnątrzkomórkowej retencji i degradacji (46).

Podsumowując, mutacje genu SPINK1, szczególnie pN34S, są związane z idiopatycznym CP częściej u pacjentów z CP z Indii.

4. Mutacje w innych genach a idiopatyczna CP

Ponieważ mutacje w kationowym genie trypsynogenu były znacząco związane z dziedzicznym zapaleniem trzustki, mutacje w anionowym trypsynogenie były również badane u pacjentów z CP. Okazało się, że mutacja w anionowym trypsynogenie (PRSS2) p.G191R może faktycznie chronić przed CP u Europejczyków. Jednak jego ochronna rola została zakwestionowana w innych populacjach (52, 81).

Chymotrypsynogen C (CTRC) degraduje trypsynogen i jego warianty utraty funkcji zostały znalezione u europejskich pacjentów z CP. U indyjskich i japońskich pacjentów z idiopatycznym CP początkowo nie znaleziono znaczącego związku z wariantami CTRC (21), ale unikalny wariant utraty funkcji p.R29Q został zidentyfikowany u japońskich pacjentów i znaczący związek wykazano również u indyjskich pacjentów z CP (21, 57, 69).

Mutacja w genie receptora wyczuwania wapnia (CASR) została zasugerowana jako odgrywająca rolę w idiopatycznym CP u niemieckich pacjentów (26). Również w populacji amerykańskiej polimorfizm CASR exon 7 p.R990G był istotnie związany z CP (OR, 2.01; 95% CI, 1.12-3.59; P=0.015) (61). Związek między CASR p.R990G a CP był silniejszy u osób, które zgłaszały umiarkowane lub duże spożycie alkoholu (OR, 3,12; 95% CI, 1,14-9,13; P=0,018). Również u indyjskich pacjentów z idiopatycznym (tropikalnym) CP zaobserwowano związek z mutacją genu CASR (62).

Białko kamieni trzustkowych (PSP) zostało uznane za główny białkowy składnik kamieni trzustkowych w CP. PSP jest białkiem stresu wydzielniczego (8). Ludzkie białko PSP lub Reg jest kodowane przez gen reg1a (gen regenerujący). Jednakże nie stwierdzono, aby polimorfizmy w genie reg1a, w tym warianty regulacyjne, były związane z idiopatyczną (tropikalną) CP (51).

Aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) może być związana z aktywacją komórek gwiaździstych trzustki i włóknieniem trzustki. Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w częstości występowania genotypu delecji ACE u pacjentów z alkoholowym (27,5%), niealkoholowym (26,4%) i ostrym zapaleniem trzustki (32,7%) w porównaniu z grupą kontrolną (26,9%) w niedawnym badaniu europejskim (39).

Gen HFE jest głównym czynnikiem ryzyka dziedzicznej hemochromatozy, ale nie wiadomo, czy może on zwiększać podatność na CP. Nie stwierdzono istotnych różnic w heterozygotyczności dla p.C282Y i p.H63D wśród pacjentów z alkoholowym (8.0, 21.5%), idiopatycznym (7.3, 24.5%) lub rodzinnym (9.8, 23.0%) zapaleniem trzustki, gruczolakorakiem trzustki (5.4, 28,6%) oraz zdrowe (6,2, 24,8%) i alkoholowe (7,0, 25,0%) kontrole w ostatnim badaniu (38).

W badaniu z Tajwanu wykazano, że polimorfizm genu TNF-alfa jest czynnikiem ryzyka dla CP. Allel 2863A promotora TNF-alfa był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia CP (iloraz szans 4,949 (95% CI 2,678-9,035)). W analizie wieloczynnikowej, allele 2863A i 21031C były niezależnie związane z większą podatnością na CP (P<0,0001) (12).

5. Genome Wide Association Studies

Uznano, że badania oparte na hipotezach mogą trwać długo i nadal nie przynosić zadowalających wyników. Tak więc, w bardziej złożonych chorobach poligenowych, takich jak CP, wiele genów przyczynia się do patogenezy poprzez zmiany ilościowe, a nie jakościowe. Dlatego też zainicjowano podejście niezależne od hipotez poprzez badania asocjacyjne w całym genomie (GWAS) w celu znalezienia genów, które wpływają na ryzyko choroby poprzez GWAS (36). Stosując podejście GWAS, Whitcomb i wsp. zidentyfikowali dwa loci PRSS1-PRSS2 i X-linked CLDN2, które są silnie związane z nawracającym ostrym zapaleniem trzustki i CP związanym z alkoholem u osób pochodzenia europejskiego (91). Kolejne badania potwierdziły związek tych loci z idiopatyczną CP u pacjentów o różnym pochodzeniu, tj. Chińczyków, Europejczyków, Japończyków i Hindusów (20, 33, 56, 85).Ostatnio w innym badaniu asocjacyjnym obejmującym cały genom wykazano nowy związek między alkoholowym CP a polimorfizmami w genach kodujących status niesekretora fukozylotransferazy 2 (FUT2 locus rs632111 i rs601338) oraz grupę krwi B (ABO locus rs8176693) (86).

Czy idiopatyczne przewlekłe zapalenie trzustki jest chorobą genetyczną?

W badaniu 381 pacjentów z CP, 32% miało 166 zmutowanych alleli CFTR, w tym 12 nowych wariantów CFTR: c.4243-20A>G4375-20 A>G, p.F575Y, p.K598E, p.L1260P, p.G194R, p.F834L, p.S573C, c.2657+17C>T2789 + 17 C>T, 621+83 A>G, p.T164S, c.489+25A>G 621+25 A>G, oraz c.3368-19G>A3500-19 G>A.. Mutacja SPINK1 występowała u 14,5% (55/381), a mutacja PRSS1 u 8,1% (31/381) chorych (42). Tak więc, 49% (185/381) pacjentów miało jedną lub więcej mutacji. W grupie 242 indyjskich pacjentów z idiopatycznym CP, aż 66% pacjentów miało albo mutacje SPINK1 lub CFTR, albo obie mutacje (58). Obserwacje te stanowią silne wsparcie dla koncepcji, że większość przypadków idiopatycznego CP ma u podłoża predyspozycje genetyczne. Dodatkowo jednak, muszą istnieć wpływy środowiskowe modulujące jawną prezentację i fenotyp choroby. Dlatego wydaje się, że określenie „idiopatyczna CP” może nie być już uzasadnione i proponuje się bardziej znaczące określenie, takie jak „CP-G „, gdzie „G” oznacza podatność genetyczną.

6. Genetyczne mutacje/polimorfizmy i alkoholowe zapalenie trzustki

Odkrycie różnych mutacji genów w idiopatycznej i dziedzicznej CP sprawiło, że sądzono, iż to samo może dotyczyć CP związanego z alkoholem. Jednak w przeciwieństwie do idiopatycznego CP, mutacje genetyczne w zwykle podejrzewanych genach tj. SPINK1, PRSS1 i CFTR nie zostały powszechnie znalezione u pacjentów z alkoholowym CP.

Badanie przeprowadzone na europejskich pacjentach nie wykazało znaczącego związku z którymkolwiek z 3 genów tj. CFTR, PRSS1 i SPINK1 (70). Zarówno mutacje CFTR, jak i kationowego trypsynogenu nie okazały się predysponującymi czynnikami ryzyka alkoholowego zapalenia trzustki w badaniu przeprowadzonym w USA (60). Nie wydaje się, aby mutacje CFTR odgrywały istotną rolę w alkoholowym CP (89). Podobnie w badaniu z USA również nie stwierdzono mutacji SPINK1 p.N34S częściej w alkoholowym zapaleniu trzustki niż w grupie kontrolnej (6,3% vs. 1,1% w grupie kontrolnej; P>0,05) (76). Badania z innych części świata również wykazały podobne wyniki. W badaniu z Korei nie stwierdzono związku przewlekłego alkoholowego zapalenia trzustki z mutacjami genów CFTR lub SPINK1 (49).

Polimorfizmy w znanych loci w genach TNF-alfa, TGF-beta(1), IL-10, IFN-gamma, które są zaangażowane w zapalenie, nie zostały uznane za związane z alkoholowym CP (73). Początkowo sądzono, że białko związane z zapaleniem trzustki (pancreatitis associated protein – PAP) może być zaangażowane w patogenezę CP. Nie znaleziono jednak dowodów na polimorfizm genu PAP u pacjentów z alkoholowym zapaleniem trzustki (43).

Polimorfizmy genów związanych z metabolizmem związków oksydacyjnych, takich jak oksydoreduktaza NADPH-chinonowa 2 (NQO2), oporność wielolekowa 1 (MDR1) i lipaza lipoproteinowa (LPL) były analizowane w alkoholowym CP. W odniesieniu do tych genów nie stwierdzono jednak istotnych różnic między pacjentami a grupą kontrolną (53). Podobnie, polimorfizmy w innych enzymach metabolizujących, takich jak glutationowa-S-transferaza P1 (GSTP1) i dysmutaza ponadtlenkowa manganu (MnSOD) oraz detoksykacyjnych enzymach biotransformacyjnych II fazy, takich jak UDP-glukuronozylotransferazy, nie zostały uznane za związane z podatnością na alkoholową CP (68, 83). W jednym z badań wykazano jednak istotny związek z UDP-glukuronosyltransferazami i CP, ze zwiększonym ryzykiem w przypadku allelu UGT1A7*3 (K129-K131-R208) (OR, 1,76; 95% CI, 1,26-2,46; P=0,0009). Ponadto, allel UGT1A7*3 był szczególnie związany z podgrupą pacjentów z alkoholowym zapaleniem trzustki, z których 89% było palaczami (OR, 2,24; 95% CI, 1,46-3,43; P = 0,0001) (65).

Polimorfizmy w monocytowym białku chemotaktycznym-1 (MCP-1) i białku szoku cieplnego 70-2 (HSP70-2) również nie zostały uznane za związane z alkoholowym CP (50).

Ponieważ uważa się, że alkohol powoduje toksyczne uszkodzenie trzustki, polimorfizmy w enzymach metabolizujących alkohol były badane jako podstawa indywidualnej podatności na rozwój zapalenia trzustki. W genie dehydrogenazy alkoholowej 1B (ADH1B) stwierdzono, że częstość alleli typu dzikiego ADH1B*1 jest istotnie niższa u alkoholików z CP w porównaniu z alkoholikami bez CP (35). Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupą chorych i kontrolną w genotypach enzymu dehydrogenazy aldehydowej ADH2. Stwierdzono natomiast istotną różnicę między obiema grupami w locus enzymu dehydrogenazy acetaldehydowej ALDH2 w innym badaniu (44). Stwierdzono, że częstość występowania allelu typu dzikiego ALDH2*1 wynosiła 0,681, a allelu ALDH2*2 (p.E504K) 0,319 w grupie kontrolnej, podczas gdy u chorych wartości te wynosiły odpowiednio 0,935 i 0,065. Większość pacjentów (27 z 31) było ALDH2*1/*1, tylko czterech było ALDH2*1/*2, a żaden z pacjentów nie był ALDH2*2/*2. Tak więc polimorfizm genetyczny genu ALDH2 może wpływać na ryzyko rozwoju alkoholowego zapalenia trzustki (44). W innym badaniu częstości genotypów ADH3 i CYP2E1 c1c2 nie różniły się wśród pacjentów z CP, alkoholików i zdrowych osób z grupy kontrolnej (84). W badaniu polskim allele ADH2*1, ADH3*1 oraz genotypy ADH2*1/*1, ADH3*1/*1 były statystycznie częstsze wśród pacjentów z alkoholową CP niż wśród osób z grupy kontrolnej (18). W innym badaniu z Australii alkoholowa marskość wątroby, ale nie alkoholowa CP, była związana z ADH3*2/*2 i być może z ADH2*1/*1 (28). Tak więc, istnieją sprzeczne i zmienne doniesienia, a dotychczasowe dane nie sugerują żadnego jednoznacznego związku polimorfizmów w enzymach metabolizujących lub detoksykujących alkohol.

7. Mutacje genetyczne w innych typach przewlekłego zapalenia trzustki

Niektóre z określonych przyczyn CP są związane z zaburzeniami metabolicznymi lub wadami anatomicznymi i powszechnie uważa się, że te nieprawidłowości są jedyną przyczyną zapalenia trzustki. W badaniu pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc 4 (16%) z 25 pacjentów z zapaleniem trzustki było nosicielami mutacji p.N34S w genie SPINK1, podczas gdy we wszystkich 50 grupach kontrolnych (nadczynność przytarczyc bez zapalenia trzustki) nie stwierdzono mutacji w genach SPINK1 lub PRSS1 (P < 0,05 vs. grupy kontrolne, P < 0,001 vs. populacja ogólna) (25). Ponadto, mutacje CFTR były obecne u czterech pacjentów (P < 0,05 vs. populacja ogólna), podczas gdy jeden pacjent nosił allel 5T. Jeden pacjent był transheterozygotyczny (SPINK1: p.N34S/CFTR: p.R553X). Co ważne, średnie stężenie wapnia w surowicy pacjentów z zapaleniem trzustki nie różniło się istotnie od średniego stężenia u pacjentów bez zapalenia trzustki, co stawia pod znakiem zapytania wartość stężenia wapnia w surowicy w wywoływaniu lub inicjowaniu zapalenia trzustki. Autorzy stwierdzili, że mutacje genetyczne istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki u chorych z nadczynnością przytarczyc.

W CP związanym z hipertriglicerydemią (HTG) Chang i wsp. (14) wykazali większą częstość mutacji genu CFTR sugerując, że mechanizm zapalenia trzustki może być związany z predyspozycją genetyczną. W ich badaniu 126 pacjentów z HTG, 13 (10,3%) było nosicielami mutacji CFTR (wszystkie były p.I556V), częstość mutacji genu CFTR była istotnie wyższa u osób z niż bez zapalenia trzustki (26,1% (12 z 46) vs. 1,3% (1 z 80); P <0,0001). Analiza wielowariantowa pacjentów z HTG wskazała, że triglicerydy, CFTR 470Val i promotor TNF 863A były niezależnymi markerami ryzyka dla zapalenia trzustki związanego z HTG.

Istnieją znaczne kontrowersje, czy pancreas divisum powoduje nawracające zapalenie trzustki (72). U pacjentów z pancreas divisum prezentujących nawracające zapalenie trzustki, badanie wykazało niższą różnicę potencjałów przeznabłonkowych w nosie, sugerując funkcjonalny defekt w genie CFTR jako przyczynę ryzyka zapalenia trzustki w pancreas divisum (32). Inny opis przypadku wykazał obecność niewielkich mutacji CFTR u 2 pacjentów z PD z nawracającym zapaleniem trzustki (22). W innym badaniu wykazano, że mutacje genu SPINK1 były istotnie związane z występowaniem zapalenia trzustki w pancreas divisum w porównaniu z grupą kontrolną. Mutacje SPINK1 były obecne u 38% pacjentów z pancreas divisum i nawracającym zapaleniem trzustki w porównaniu z 2% w zdrowych grupach kontrolnych, co sugeruje, że samo pancreas divisum jest mało prawdopodobne, aby powodowało zapalenie trzustki, a zapalenie trzustki może być wynikiem zarówno predyspozycji genetycznej, jak i defektu anatomicznego, czyli teorii 2 trafień (31).

Mutacje genetyczne, których nie znaleziono, aby były związane z CP

Polimorfizmy w regionie promotora czynnika martwicy nowotworów (TNF) i całym regionie kodującym odpowiedniego genu receptora TNF 1 (TNFR1) nie były związane z dziedzicznym, rodzinnym lub idiopatycznym CP (77).

Polimorfizmy funkcjonalne w genie transformującego czynnika wzrostu-beta1, genie interleukiny-10 oraz w genie interferonu-gamma nie były związane z dziedzicznym, rodzinnym lub sporadycznym zapaleniem trzustki (74).

Mutacje w genach kodujących s-transferazy glutationowe – MGST1, i GSTM3 lub wspólne delecje w genach GSTT1 i GSTM1 również nie były związane z dziedzicznym zapaleniem trzustki (78).

Mutacje w genie keratyny 8 nie były związane ani z dziedzicznym, ani z idiopatycznym CP (75).

8. Perspektywy na przyszłość

Chociaż nastąpił znaczący postęp w naszym rozumieniu predyspozycji genetycznych u pacjentów z CP, istnieją równie znaczące luki w naszej wiedzy. I tak, obecnie znane mutacje genetyczne są związane z 50-60% przypadków idiopatycznej CP (42, 58). Co więcej, nie jest również jasna rola przyczynowa mutacji genetycznych w inicjacji i progresji zapalenia trzustki. Na przykład, mutacja SPINK1 p.N34S, która jest najczęstszą mutacją opisywaną u pacjentów z CP, nie powoduje funkcjonalnej utraty aktywności enzymu. Nie wiadomo, w jaki sposób prowadzi to do zapalenia trzustki. Nie wiadomo, czy jest to tylko mutacja uboczna, czy modyfikująca, a nie przyczynowo-skutkowa. W alkoholowym zapaleniu trzustki nie wiadomo, dlaczego tylko u <5-10% alkoholików rozwija się zapalenie trzustki. Genetyczna predyspozycja do alkoholowego zapalenia trzustki nie dostarczyła jak dotąd wielu informacji.

Skromny wpływ wspólnych wariacji, podstawa obecnej technologii przesiewowej GWAS, na wiele ludzkich chorób, jak również pokrewnych cech, kieruje zainteresowanie ku badaniom nad rzadszymi wariantami o większym wpływie na wynik choroby. Dlatego też rygorystyczna selekcja fenotypów klinicznych i priorytetowe traktowanie mniejszych kohort pacjentów do bezpośredniego sekwencjonowania całego genomu może być najlepszym rozwiązaniem do identyfikacji prawdopodobnych wariantów przyczynowych.

.