TEXT

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół cri-du-chat jest dobrze opisaną częściową aneusomią wynikającą z delecji krótkiego ramienia chromosomu 5. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że delecja wielu genów jest odpowiedzialna za fenotyp, jak również istnieją dowody na to, że delecja genu odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT; 187270) jest szczególnie zaangażowana w zmiany fenotypowe zespołu cri-du-chat.

Zespół cri-du-chat został po raz pierwszy opisany przez Lejeune i wsp. (1963) jako dziedziczny zespół wrodzony związany z delecją części krótkiego ramienia chromosomu 5. Delecje mogą mieć różną wielkość, od bardzo małych i obejmujących tylko pasmo 5p15.2 do całego krótkiego ramienia. Chociaż większość delecji powstaje jako nowe mutacje, około 12% jest wynikiem niezrównoważonej segregacji translokacji lub rekombinacji obejmującej inwersję pericentryczną u jednego z rodziców.

Zespół Cri-du-chat charakteryzuje się u małych dzieci mikrocefalią, okrągłą twarzą, hiperteloryzmem, mikrognatyzmem, fałdami naskórkowymi, nisko osadzonymi uszami, hipotonią oraz ciężkim opóźnieniem psychoruchowym i umysłowym. Jedną z najbardziej charakterystycznych cech u noworodków jest wysoki, podobny do kociego krzyk, który jest zwykle uważany za diagnostyczny dla zespołu (patrz Overhauser i in., 1994); jednakże charakterystyczny, podobny do kociego krzyk bez typowych dysmorficznych i ciężkich cech rozwojowych zespołu został stwierdzony u osób z delecją ograniczoną do 5p15.3 (patrz Overhauser i in., 1994 oraz Gersh i in., 1995).

Kjaer i Niebuhr (1999) badali radiogramy profilowe twarzoczaszki u 23 pacjentów z zespołem cri-du-chat zebranych w Danii w latach 70-tych. Dwudziestu dwóch pacjentów miało terminalne delecje chromosomu 5, a 1 pacjent miał delecję śródmiąższową. Kąt podstawy czaszki był w większości przypadków zmniejszony, a w żadnym nie był zwiększony w porównaniu do norm wiekowych dla osób zdrowych. Malformacje konturów kostnych sella turcica i clivus występowały u pacjentów z delecją terminalną. Zwrócili oni uwagę, że ten specyficzny region podstawy czaszki rozwija się wokół notochordu, w miejscu, z którego rombencefalicznie pochodne pień mózgu, pons i móżdżek rozwijają się grzbietowo i z którego neurony do krtani migrują brzusznie. Zasugerowali, że czaszkowe pole rozwojowe, pochodzące z lokalizacji notochordalnej, jest zaangażowane w manifestacje zespołu cri-du-chat.

Van Buggenhout i wsp. (2000) zwrócili uwagę, że wraz z postępującym wiekiem obraz kliniczny zespołu cri-du-chat staje się mniej uderzający. Przedstawili oni 7 pacjentów z zespołem delecji 5p, w wieku od 16 do 47 lat. Niektóre cechy kliniczne, takie jak podłużna twarz, makrostomia i skolioza, stawały się bardziej widoczne. Wszyscy pacjenci byli upośledzeni umysłowo w stopniu znacznym lub głębokim, z wyjątkiem jednego, który był upośledzony w stopniu lekkim. Diagnoza była trudna do postawienia u niektórych pacjentów, którzy po raz pierwszy pojawili się w starszym wieku. U niektórych z nich wygląd czaszkowo-twarzowy przypominał ten z zespołu Angelmana (105830). U większości pacjentów występowały okresy zachowań destrukcyjnych, okaleczania się i agresji.

Fang i wsp. (2008) opisali 3-pokoleniową chińską rodzinę Han, w której u 5 członków występował zespół cri-du-chat. Osobą badaną była 62-letnia kobieta, która zgłosiła się na oddział psychiatryczny z napadami złości, samookaleczeniami, agresywnym zachowaniem i objawami psychotycznymi, w tym urojeniami prześladowczymi, omamami słuchowymi, samomówieniem i śmiechem. Miała miękki, wysoki głos przypominający koci. Jej 41-letnia córka była upośledzona umysłowo i miała podobne cechy psychotyczne, które są rzadkie w zespole cri-du-chat. Nie miała wysokiego tonu głosu. Z kolei u pozostałych 3 mężczyzn dotkniętych tym schorzeniem występowało opóźnienie umysłowe w stopniu lekkim do umiarkowanego bez objawów psychotycznych. U wszystkich chorych stwierdzono delecję terminalną o wielkości 10,5 MB na chromosomie 5p15.2, co zostało potwierdzone i scharakteryzowane przez kariotypowanie, FISH, tablicę CGH i ilościowe analizy PCR. Stwierdzono, że gen ROPN1L (611756) jest uszkodzony przez punkt przerwania. Chociaż członkowie rodziny dotkniętej chorobą najwyraźniej mieli delecje tej samej wielkości, zróżnicowanie objawów psychicznych w tej rodzinie sugeruje, że inne czynniki poza rozmiarem i lokalizacją delecji 5p mogą modyfikować wygląd psychiczny pacjentów z zespołem cri-du-chat. Fang i wsp. (2008) zauważyli, że rodzinne występowanie tego zaburzenia jest rzadkie.

Cornish i wsp. (1999) opisali 2-pokoleniową rodzinę, w której 4 członków miało delecję 5p. 39-letni ojciec nie miał historii opóźnienia rozwoju lub dysmorfii twarzy, ale podobno miał niezwykły płacz w niemowlęctwie. U trójki jego dzieci po urodzeniu rozpoznano zespół cri-du-chat z powodu nietypowego płaczu i niskiej masy urodzeniowej. Rodzeństwo 1 i 3, w wieku 13 i 6 lat, uczęszczało do szkoły ogólnodostępnej, natomiast rodzeństwo 2, w wieku 10 lat, uczęszczało do szkoły dla dzieci z lekkimi i średnimi trudnościami w uczeniu się. Kariotyp wykazał delecję terminalną (5p15.3-pter) u wszystkich 4 członków rodziny. Analiza FISH wykazała, że punkt przerwania delecji był zlokalizowany na 5p15.3. Badania neuropsychologiczne w rodzinie wykazały IQ w pełnej skali w średnim zakresie, z wyjątkiem rodzeństwa 2, które miało niski średni IQ. Badanie rodzeństwa wykazało obniżone zdolności ekspresyjne języka i artykulacji. Autorzy zauważyli, że ekspresyjno-receptywne rozbieżności językowe odnotowano również u dzieci z typowym zespołem cri-du-chat, ale w znacznie większym nasileniu.

Nguyen i wsp. (2015) dokonali przeglądu danych dotyczących historii naturalnej na podstawie raportów rodziców zaangażowanych w działalność 5p Minus Society, internetowej grupy wsparcia dla rodzin. Zebrano dane dotyczące 286 osób, z których 59% stanowiły kobiety. Problemy zdrowotne osób z 5p- obejmowały utratę słuchu (8,4% pacjentów) i problemy okulistyczne (46%). Wczesna interwencja wykazała wcześniejsze osiągnięcie kamieni milowych rozwoju niż u dzieci, które nie były poddane interwencji.

Zmienność kliniczna

Ladekarl (1968) opisał pacjenta z cechami zespołu cri-du-chat i zespołu Goldenhar (164210) związanego z delecją 5q. Choong i wsp. (2003) opisali przypadek niemowlęcia płci męskiej, urodzonego z niespokrewnionych rodziców, u którego stwierdzono cechy kliniczne zespołu cri-du-chat i zespołu Goldenhar. Po urodzeniu stwierdzono u niego dysmorficzne rysy twarzy, w tym obustronne wyrostki przeduszne, obrócone uszy, fałdy naskórkowe, lewostronny lipodermoid nasadowy oraz dodatkowy lewy sutek. Miał również niedosłuch i problemy z karmieniem z powodu atrezji przełyku z przetoką tchawiczo-przełykową i nerką podkowiastą. Ponadto miał wysoki, koci płacz, charakterystyczny dla zespołu cri-du-chat. Analiza cytogenetyczna wykryła terminalną delecję chromosomu 5p14, zgodną z locus cri-du-chat. Skojarzenie zespołu Goldenhara i zespołu cri-du-chat u tego pacjenta sugeruje, że locus chromosomu 5p14 może zawierać gen związany z zespołem Goldenhara.

Zespół cri-du-chat wydaje się być jednym z najczęstszych ludzkich zespołów delecji, z częstością występowania wahającą się od 1 na 20 000 do 1 na 50 000 urodzeń (Niebuhr, 1978). Częstość występowania w populacjach pacjentów głęboko opóźnionych w rozwoju (IQ poniżej 20) wynosi około 1% (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) analizowali punkty przerwania delecji 5p u 49 osobników używając hybryd komórek somatycznych. Użyli 5p specyficznych sond DNA, aby jednoznacznie zamówić większość chromosomalnych punktów przerwania obecnych przez hybrydyzację do DNA hybrydowego komórek somatycznych. Porównanie delecji występujących u pacjentów z ich cechami klinicznymi pozwoliło zidentyfikować kilka regionów chromosomalnych, które były zaangażowane w specyficzne cechy kliniczne. Krytyczny region chromosomalny zaangażowany w wysoki krzyk zmapowano do proksymalnej części 5p15.3 (sonda D5S727), podczas gdy region chromosomalny zaangażowany w pozostałe cechy zespołu zmapowano do małego regionu w centralnej części 5p15.2 (sonda D5S721). Ten ostatni region został oszacowany na około 2 Mb wielkości. Delecje, które nie obejmowały tych 2 regionów chromosomalnych prezentowały różne fenotypy kliniczne od ciężkiego opóźnienia umysłowego i mikrocefalii do fenotypu klinicznie normalnego.

Gersh et al. (1995) badali 4 rodziny, w których pacjenci z delecją 5p mieli tylko charakterystyczny kociopodobny płacz, z normalnym lub łagodnie opóźnionym rozwojem. Dokładna lokalizacja delecji w każdej rodzinie została określona przez hybrydyzację fluorescencyjną in situ przy użyciu faga lambda i klonów kosmidów. Wszystkie punkty przerwania delecji zostały zlokalizowane dystalnie do regionu chromosomalnego, który ma wpływ na cechy twarzy oraz poważne opóźnienie umysłowe i rozwojowe w zespole cri-du-chat. Punkty przerwania były zlokalizowane dystalnie do regionu 5p15.2 i wskazały Gersh et al. (1995), że inny składnik genetyczny tego zespołu genów ciągłych znajduje się w tym obszarze.

Simmons i wsp. (1997) wyizolowali cDNA z regionu krytycznego cri-du-chat poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie biblioteki cDNA specyficznej dla chromosomu 5. Gen podobny do trombospondyny i 3 inne cDNA zostały uznane za geny kandydujące dla zespołu delecji kontinuum genu cri-du-chat.

Cerruti Mainardi i wsp. (2001) badali 80 pacjentów z zespołem cri-du-chat. Sześćdziesięciu dwóch miało delecję terminalną 5p z punktami przerwania od p13 do p15.2. Siedmiu pacjentów miało delecję śródmiąższową 5p; 4 miało translokację de novo, a 3 miało translokację rodzinną. Trzech miało anomalię de novo 5p obejmującą 2 rearanżowane linie komórkowe, a 1 miał delecję 5p wynikającą z ojcowskiej inwersji. Cerruti Mainardi i wsp. (2001) zidentyfikowali krytyczny region przy p15.2 dla dysmorfii i opóźnienia umysłowego oraz odrębny region przy p15.3 dla kociego krzyku, region ten jest ograniczony przez markery D5S13 i D5S731. Zasugerowali oni również oddzielny region przy p15.3 dla opóźnienia mowy. 62 pacjentów podzielono na 4 grupy w zależności od wielkości delecji i zidentyfikowano znaczący trend, ze zwiększonym nasileniem dysmorfii i opóźnienia rozwoju odpowiadającym zwiększonej wielkości delecji.

Medina i wsp. (2000) ustalili, że gen CTNND2 (604275) mapuje do specyficznego regionu w chromosomie 5p15.2 implikowanego w fenotypie opóźnienia umysłowego zespołu cri-du-chat. Scharakteryzowali oni punkty zwrotne u pacjentów z delecją terminalną 5p w odniesieniu do ciężkości upośledzenia umysłowego oraz fizycznej lokalizacji genu CTNND2 i stwierdzili silną korelację pomiędzy hemizygotyczną utratą CTNND2 a ciężkim upośledzeniem umysłowym. Medina et al. (2000) stwierdzili, że te ustalenia oraz właściwości CTNND2 jako białka specyficznego dla neuronów, wyrażanego we wczesnym okresie rozwoju i zaangażowanego w ruchliwość komórek, wspierają jego rolę w opóźnieniu umysłowym zespołu cri-du-chat, gdy występuje tylko w 1 kopii.

Gen TERT jest zlokalizowany w dystalnej części chromosomu 5p (viz., 5p15.33) i jest składnikiem ograniczającym tempo aktywności telomerazy, która jest niezbędna do utrzymania długości telomerów i trwałej proliferacji komórek. Zhang i wsp. (2003) wykazali, że delecja allelu TERT wystąpiła u wszystkich 10 badanych przez nich pacjentów z zespołem cri-du-chat. Indukcja TERT mRNA w proliferujących limfocytach pochodzących od 5 z 7 pacjentów była niższa niż u osób z grupy kontrolnej. Limfocyty pacjentów wykazywały krótsze telomery niż dopasowane wiekowo osoby bez zmian chorobowych (P mniej niż 0,0001). W hodowlanych fibroblastach pacjentów zaobserwowano skrócenie czasu życia replikacyjnego i wysoki wskaźnik fuzji chromosomowych. Przywrócenie aktywności telomerazy poprzez ektopową ekspresję TERT wydłużyło długość telomerów, zwiększyło liczbę podwojeń populacji i zapobiegło fuzji chromosomów koniec do końca. Zhang i wsp. (2003) zasugerowali, że haploinsufficiency dla utrzymania telomerów in vivo może być jednym z elementów genetycznych przyczyniających się do zmian fenotypowych w zespole cri-du-chat.

Perfumo et al. (2000) zgłosili 3 dzieci z mozaikową rearanżacją 5p, 2 z częściową monosomiczną linią komórkową i częściową monosomiczną/trisomiczną linią komórkową oraz 1 z 2 różnymi częściowymi monosomicznymi liniami komórkowymi.

Zhang i wsp. (2005) użyli porównawczej hybrydyzacji genomowej do mapowania zmian liczby kopii DNA u 94 pacjentów z zespołem cri-du-chat, którzy zostali dokładnie ocenieni pod kątem obecności charakterystycznego płaczu, opóźnienia mowy, dysmorfologii twarzy i poziomu upośledzenia umysłowego. Większość badanych miała proste delecje obejmujące 5p; delecja była terminalna u 67 i śródmiąższowa u 12. Korelacje genotyp-fenotyp zlokalizowały region związany z płaczem do 1,5 Mb w dystalnej części 5p15.31, pomiędzy BACs zawierającymi markery D5S2054 i D5S676; opóźnienie mowy do 3,2 Mb w 5p15.33-p15.32, pomiędzy BACs zawierającymi D5S417 i D5S635; a region związany z dysmorfologią twarzy do 2,4 Mb w 5p15.31-p15.2, pomiędzy BACs zawierającymi D5S208 i D5S2887. Opóźnienie umysłowe zależało w przybliżeniu od rozmiaru i lokalizacji delecji 5p, ale było wiele przypadków, w których opóźnienie było nieproporcjonalnie ciężkie, biorąc pod uwagę delecję 5p. Wszystkie 15 z tych przypadków, w przybliżeniu dwie trzecie poważnie opóźnionych pacjentów, zostały znalezione, aby mieć aberracje liczby kopii w uzupełnieniu do delecji 5p. Ograniczenie rozważań do pacjentów z delecją tylko 5p wyjaśniło efekt takich delecji i zasugerowało obecność 3 regionów, określanych jako MR-I, MR-II i MR-III, o różnym wpływie na opóźnienie. Delecje obejmujące MR-I, 1,2-Mb region pokrywający się z wcześniej zdefiniowanym regionem krytycznym cri-du-chat, ale nie obejmujący MR-II i MR-III, powodowały umiarkowany poziom opóźnienia. Delecje ograniczone do MR-II, zlokalizowanego tuż przy MR-I, powodowały łagodniejszy poziom opóźnienia, podczas gdy delecje ograniczone do jeszcze bardziej proksymalnego MR-III nie powodowały żadnego zauważalnego fenotypu. Jednakże, opóźnienie umysłowe wzrastało w miarę jak delecje obejmujące MR-I rozszerzały się stopniowo na MR-II i MR-III, a opóźnienie umysłowe stawało się głębokie, gdy wszystkie 3 regiony zostały usunięte.

Elmakky i wsp. (2014) zgłosili 3-pokoleniową rodzinę z atypowym zespołem cri-du-chat i niezrównoważoną translokacją między chromosomami 5 i 15, skutkującą delecją 5,5 Mb z 5p15.33-p15.32. Pięciu dotkniętych chorobą członków rodziny miało kilka wspólnych cech klinicznych, w tym koci płacz/wysoki głos, mikrocefalia, opóźnienie wzrostu i dysmorfia twarzy. U 24-miesięcznych bliźniąt stwierdzono łagodne opóźnienie rozwoju mowy. U pozostałych członków rodziny (starsze rodzeństwo, ojciec i babcia ojcowska) nie stwierdzono upośledzenia intelektualnego. Analiza cytogenetyczna wykazała pochodną chromosomu 5 z translokacją całego ramienia chromosomu 15. Całogenomowe badanie CGH wykazało delecję terminalną o wielkości 5,5 Mb. Analiza potwierdzająca za pomocą locus-specific FISH wykazała brak sygnału subtelomerycznego 5p. Elmakky i wsp. (2014) potwierdzili region opóźnienia mowy zgłoszony wcześniej przez Zhang i wsp. (2005).

South i wsp. (2006) zgłosili dziecko z zespołem cri-du-chat i terminalną delecją 5p14.3, którą analiza mikrosatelitarna potwierdziła jako odziedziczoną od matki. Analiza FISH zidentyfikowała inwersję paracentryczną, inv(5)(p13.3p15.3), u matki. South i wsp. (2006) zauważyli, że był to nietypowy przypadek, ponieważ nosiciele inwersji paracentrycznej zazwyczaj nie mają żywo urodzonych dzieci, ponieważ rekombinacja prowadzi do powstania niestabilnych chromosomów, które są śmiertelne w okresie embrionalnym. South et al. (2006) zaproponowali mechanizm obejmujący tworzenie dicentrycznych chromosomów z późniejszym pękaniem i gojeniem telomerów podczas mejozy, aby wyjaśnić wyniki w tym przypadku.