Dokument brytyjskiej BSi, PD (dokument opublikowany) 6609: 2007 – „Guide to in situ high efficiency filter leak testing” (Przewodnik do badania szczelności wysokowydajnych filtrów in situ) będzie zawierał dodatkowe wytyczne dotyczące badania szczelności zainstalowanych filtrów – patrz dalej.

ISO 14644-4: 2001 – Część 4: Projektowanie, budowa i rozruch

Określa 16 wymagań dotyczących projektowania i budowy pomieszczenia czystego, które mają być uzgodnione między nabywcą a dostawcą. Obejmują one wymaganą klasę cząstek zawieszonych w powietrzu, krytyczne parametry środowiskowe i ich określone punkty nastawy, poziomy alarmowe i poziomy działania oraz koncepcję kontroli zanieczyszczeń, która ma być zastosowana. Kluczowe pojęcie technologii jest zdefiniowane w następujący sposób: –

Unidirectional airflow: kontrolowany przepływ powietrza przez cały przekrój poprzeczny strefy czystej ze stałą prędkością i w przybliżeniu równoległymi liniami strumienia. UWAGA: Ten typ przepływu powietrza powoduje ukierunkowany transport cząstek ze strefy czystej.

Przykłady koncepcji kontroli zanieczyszczeń podano w Załączniku A, wraz z wieloma przydatnymi diagramami. Mimo że norma ma charakter ogólny, w Załączniku B podano przykłady klasyfikacji. W przypadku aseptycznego przetwarzania produktów opieki zdrowotnej sugeruje się klasę ISO 5, z jednokierunkowym przepływem powietrza i średnią prędkością przepływu powietrza >0,2 m/s. Dla mikroelektroniki sugerowane są klasy ISO od 2 do 5 dla różnych zastosowań, wszystkie z jednokierunkowym przepływem powietrza i średnią prędkością przepływu powietrza od 0,2 do 0,5 m/s. Z doświadczenia autora wynika, że jednokierunkowy przepływ powietrza jest bardziej efektywny przy prędkości 0,5 m/s.

Załącznik C opisuje formalny proces walidacji. Załącznik D zawiera przydatne wskazówki dotyczące układu i śluz powietrznych oraz włazów transferowych „w celu utrzymania różnicy ciśnień i integralności przestrzeni kontrolowanej”. Kolejne załączniki zawierają informacje na temat „Konstrukcji i materiałów”, „Kontroli środowiska” oraz „Kontroli czystości powietrza”. Ostatni załącznik zawiera 13 list kontrolnych obejmujących wszystkie aspekty, które należy uwzględnić przy projektowaniu pomieszczeń czystych. Pięcioletni przegląd normy ISO 14644-4 został zakończony w 2006 r. i norma została zatwierdzona bez zmian.

ISO 14644-5: 2005 – Część 5: Eksploatacja

Przedstawia ona podstawowe wymagania dotyczące eksploatacji pomieszczeń czystych w formie listy kontrolnej w sześciu pozycjach:

• Systemy operacyjne
• Ubrania do pomieszczeń czystych
• Personel
• Sprzęt stacjonarny
• Materiały i sprzęt przenośny
• Czyszczenie pomieszczeń czystych

Każdy z nich jest poparty obszernym załącznikiem „informacyjnym” o zniechęcającej sumie 38 odniesień w Bibliografii! Załącznik A zawiera wymóg przeprowadzenia oceny ryzyka w celu określenia wszelkich istotnych czynników kontroli zanieczyszczeń, które mogą mieć wpływ na produkty lub procesy w pomieszczeniu czystym. Podane metody określania i zarządzania tymi czynnikami to:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Część 6: Vocabulary

Jest to „kompendium terminów i definicji używanych” we wszystkich innych częściach pakietów norm 14644 i 14698. Publikacja nastąpi w 2007 roku. Tam, gdzie definicje różnią się między poszczególnymi częściami (np. „cząstka”), wymienione są różne definicje. Ułatwi to harmonizację, gdy odpowiednie części zostaną poddane przeglądowi pięcioletniemu.

ISO 14644-7: 2004 – Część 7: Urządzenia oddzielające (okapy czystego powietrza, komory rękawowe, izolatory i miniśrodowiska)

Wprowadzenie wyjaśnia termin „urządzenia oddzielające”, który obejmuje zakres opisów specyficznych dla danego zastosowania, pokazanych w nawiasach w tytule. Rozdziały normatywne obejmują wymagania do uzgodnienia między klientem a dostawcą; aspekty projektu i konstrukcji do rozważenia; urządzenia dostępu, które obejmują rękawice i rękawice ochronne, zdalną manipulację i manipulację robotyczną; urządzenia do przenoszenia; rozmieszczenie i instalację oraz testowanie i zatwierdzanie. Załącznik A opisuje „koncepcję kontinuum separacji”, która jest zgrabnym graficznym wyjaśnieniem, w jaki sposób „zapewnienie utrzymania separacji” wzrasta wraz z zacieśnianiem się „środków separacji”, począwszy od aerodynamicznych urządzeń „o nieograniczonym przepływie powietrza”, a skończywszy na czysto fizycznych „obudowach o wysokiej integralności ciśnieniowej/niskim godzinowym współczynniku nieszczelności”. Załącznik B zawiera wytyczne dotyczące „systemów dystrybucji powietrza i systemów gazowych”, załącznik C zawiera wytyczne dotyczące „urządzeń dostępu”, a załącznik D zawiera „Przykłady urządzeń przesyłowych”. Przykłady te pochodzą z dokumentu „Izolatory do zastosowań farmaceutycznych „v, który został opracowany przez brytyjską grupę roboczą ds. izolatorów farmaceutycznych. Załącznik E obejmuje „Badanie szczelności” poprzez odniesienie do innej normy ISOvii. Integralność ciśnieniowa jest zdefiniowana w kategoriach godzinowego wskaźnika nieszczelności, ale nie uwzględnia wielkości. Metoda szacowania dopuszczalnego godzinowego natężenia przecieku uwzględnia efekt rozcieńczenia przepływu powietrza w każdej przestrzeni, która zostałaby skażona przez przeciek. Test Parjo w Załączniku F jest rzadko stosowany!

ISO 14644-8: 2006 – Część 8: Klasyfikacja zanieczyszczenia molekularnego powietrza

Obejmuje klasyfikację zanieczyszczenia molekularnego powietrza (AMC) pod względem stężenia w powietrzu określonych gatunków chemicznych. Po opublikowaniu zdecydowano o włączeniu zanieczyszczenia chemicznego powierzchni i zmianie tytułu na „Zanieczyszczenie chemiczne”.

ISO CD/DIS 14644-9 – Część 9: Czyste powierzchnie

Prace nad tym zostały niedawno rozpoczęte i projekt jest gotowy do wydania jako CD lub DIS. Zakres obejmuje tylko zanieczyszczenia cząstkami stałymi, ponieważ biokontaminacja jest objęta normami ISO 14698-1 i -2, a zanieczyszczenia chemiczne powierzchni zostały właśnie dodane do normy ISO 14644-8.

ISO 14698-1: 2003 – Kontrola biokontaminacji – Część 1: Ogólne zasady i metody

Normy ISI 14698 są częścią tego samego programu pracy, co normy ISO 14644. ISO 14698-1 ustanawia zasady i podstawową metodologię oceny i kontroli biokontaminacji przy użyciu jednej z metod oceny ryzyka, o których była już mowa, z powietrzem, powierzchniami, tekstyliami i płynami podanymi jako źródła biokontaminacji, które mogą stanowić zagrożenie. Wytyczne dotyczące określania skażenia biologicznego w tych źródłach podano w załącznikach. Inne załączniki zawierają wytyczne dotyczące walidacji próbników powietrza oraz walidacji procesów prania. Przegląd pięcioletni, który ma się odbyć w 2008 r., będzie dotyczył ograniczonej akceptacji tej normy w przemyśle farmaceutycznym i biotechnologicznym. Istniejące europejskie normy biotechnologiczne, przygotowane dla wsparcia dyrektyw europejskich w sprawie stosowania organizmów zmodyfikowanych genetycznie oraz w sprawie ochrony pracowników przed ryzykiem związanym z narażeniem na czynniki biologiczne w miejscu pracy, obejmują podobne zagadnienia.

ISO 14698-2: 2003 – Kontrola biokontaminacji – Część 2: Ocena i interpretacja danych dotyczących biokontaminacji

Norma ta zawiera wytyczne dotyczące „oceny danych mikrobiologicznych i szacowania wyników uzyskanych z pobierania próbek cząstek żywotnych w strefach ryzyka dla kontroli biokontaminacji”. Komentarze do ISO 14698-1 dotyczące przeglądu pięcioletniego mają zastosowanie również tutaj.

14698 Kontrola biokontaminacji – Część 3: Pomiar skuteczności procesów czyszczenia i/lub dezynfekcji powierzchni obojętnych obciążonych biokontaminacją mokrych zabrudzeń lub biofilmów

To będzie teraz Raport Techniczny, a nie norma.

PD 6609: 2007 – Guide to in situ high efficiency filter leak testing

W następstwie publikacji BS EN ISO 1644-3: 2005: Metody badań, PD 6609 zostanie opublikowana przez BSi na początku 2007 roku. Podobnie jak poprzednie wydania, będzie on stanowił uzupełnienie najnowszych norm, a także będzie zawierał propozycje szablonów specyfikacji filtrów i raportów z badań. Ponieważ test szczelności in situ różni się od testu producenta filtra, test in situ powinien być zawsze uwzględniony w specyfikacji, gdy zamawiane są filtry. Zakres obejmuje filtry, które mogą być skanowane czołowo, np. filtry do pomieszczeń czystych i szaf o jednokierunkowym przepływie powietrza. Potrzebna jest zatem kolejna norma dotycząca badania szczelności filtrów w konfiguracjach, których nie można łatwo skanować, takich jak filtry wylotowe, filtry podwójne i filtry kasetowe, stosowane w urządzeniach oddzielających (BS EN ISO 14644-7: 2004) i szafach bezpieczeństwa mikrobiologicznego (BS 12469: 2000). Wniosek w tej sprawie został złożony do BSi.

EC GMP Załącznik 1: Produkcja sterylnych produktów leczniczych

Praktycy z pomieszczeń czystych od dawna mają zastrzeżenia do Załącznika 1, ponieważ klasyfikacja czystości powietrza, metody testowania i słownictwo nie są zharmonizowane z ISO 14644. W październiku 2005 roku EMeA (Europejska Agencja Leków) opublikowała propozycje zmian do Załącznika 1 w celu uzyskania publicznych komentarzy. Obszerne komentarze zostały przedłożone między innymi przez BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) oraz ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering). EMeA informuje, że obecnie w zasadzie osiągnięto porozumienie we wszystkich kwestiach, ale opublikowany dokument pojawi się najwcześniej latem 2007 r.

Najtrudniejszą kwestią była niezharmonizowana klasyfikacja czystości powietrza. Stopnie czystości od A (najczystszy) do D są przedstawione w tabeli 4 wraz z najbliższymi wartościami ISO w nawiasach. W przypadku cząstek o wielkości 5 μm lub większej, stopień A dopuszcza maksymalnie 1/m3, z niejednoznaczną uwagą we wnioskach EMeA, że „z przyczyn związanych z fałszywymi zliczeniami związanymi z szumem elektronicznym, światłem błądzącym itp. można rozważyć limit 20/m3.”

Poważna trudność pojawia się w testowaniu. Załącznik 1 określa minimalną objętość próbki wynoszącą 1m3 w celu ustalenia klasyfikacji czystości cząstek stałych danego obszaru niezależnie od wielkości cząstek lub określonej klasyfikacji, podczas gdy norma ISO 14644, w celu uzyskania istotności statystycznej, wymaga wystarczającej objętości powietrza w każdym miejscu pobierania próbek w celu wykrycia co najmniej 20 cząstek o największej rozważanej wielkości cząstek przy klasowej granicy stężenia dla tej wielkości cząstek w wyznaczonej klasie ISO. Poprzez włączenie cząstek o wielkości 5 mm (w przeciwieństwie do wytycznych US FDA dla przemysłuviii) załącznik 1 rozciąga objętości pojedynczej próbki i czasy do niepraktycznych poziomów. Objętość pojedynczej próbki, aby wykazać, że liczba cząstek/m3 jest mniejsza niż 1, musiałaby wynosić 20 m3! Liczniki cząstek zostały opracowane na potrzeby amerykańskiej normy federalnej 209 i pobierają próbki z prędkością jednej stopy sześciennej (0,0284 m3) na minutę, więc pobranie próbki o objętości 20 m3 zajęłoby nonsensowne 700 minut. Czas pobierania pojedynczej próbki dla cząstek o wielkości 0,5 mm, gdzie limit klasy wynosi 3500/m3, wynosi 12 sekund. Przy ciągłym monitoringu cząstek, pod warunkiem, że można uzgodnić reprezentatywne miejsce dla punktu monitoringu, ciągły monitoring cząstek o wielkości 0,5 mm jest całkowicie praktyczny. Nie dotyczy to jednak cząstek o wielkości 5 μm. Pełna harmonizacja przyniosłaby korzyści producentom liczników cząstek, inżynierom badawczym, projektantom i użytkownikom urządzeń do pomiaru czystego powietrza.

Jedną z kolejnych kwestii jest niewłaściwe stosowanie terminu „laminarny przepływ powietrza”. Prawidłowym terminem jest „jednokierunkowy przepływ powietrza” (patrz definicja w ISO 14644-4 powyżej). Laminarny przepływ powietrza ma zupełnie inne znaczenie we wszystkich innych dziedzinach inżynierii. Podobnie, prawidłowym terminem na określenie laminarności jest równomierność przepływu powietrza.

Wniosek

Poważna praca została włożona w serię norm ISO 14644 dotyczących pomieszczeń czystych. Normy te powinny być obecnie w pełni zaakceptowane i przyjęte do wszystkich zastosowań.

1. CD to Committee Draft, DIS Draft International Standard, FDIS Final Draft International Standard i DTR Draft Technical Report.

i PIERSON, M.D. and CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysis techniques for system reliability – Procedure for failure mode and effects analysis (FMEA). Genewa, Szwajcaria: Commission Electrotechnique Internationale/Międzynarodowa Komisja Elektrotechniczna

iii Palady P.: FMEA, Failure modes and effect analysis. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc, 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Genewa, Szwajcaria: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolators for pharmaceutical applications, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London UK

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Containment enclosures – Part 2: Classification according to leak tightness and associated checking methods.

viii Guidance for Industry: Sterylne produkty lecznicze wytwarzane w procesie aseptycznym – aktualna dobra praktyka wytwarzania, Food and Drug Administration (et al) wrzesień 2004, Pharmaceutical GMPs.

.