Abstract: The frequency of patients living after a cancer diagnosis continues to increase due to the rising incidence of cancer as well as the improved survival of cancer patients thanks to advances in cancer research and treatment. Ryzyko wystąpienia mnogich nowotworów pierwotnych również wzrasta z powodu rosnącej liczby osób, które przeżyły chorobę nowotworową, długotrwałych skutków ubocznych chemioterapii i/lub radioterapii, zwiększonej czułości diagnostycznej oraz utrzymującego się wpływu genetycznych i behawioralnych czynników ryzyka. Mnogie nowotwory pierwotne definiuje się jako więcej niż jeden synchroniczny lub metachroniczny nowotwór u tego samego osobnika. Chociaż zaproponowano kilka różnych definicji mnogich nowotworów pierwotnych, główne definicje pochodzą z programu Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) oraz International Association of Cancer Registries i International Agency for Research on Cancer (IACR/IARC). W zależności od definicji, ogólna zgłaszana częstość występowania mnogich pierwotnych nowotworów waha się od 2,4% do 17%. Przyczyny powstawania mnogich nowotworów pierwotnych mogą obejmować czynniki związane z gospodarką i stylem życia, czynniki środowiskowe i genetyczne oraz czynniki związane z leczeniem. Stwierdzono znaczące zmiany czasowe w rozpowszechnieniu czynników ryzyka nowotworów (tj. palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, otyłość), jak również postęp w czułości diagnostycznej i ulepszone programy badań przesiewowych, które mogą mieć wpływ na występowanie drugiego lub więcej nowotworów. W tym przeglądzie przeanalizowano piśmiennictwo dotyczące nowotworów wielopierwotnych, skupiając się na sytuacjach klinicznych, w których lekarz prowadzący powinien wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nowotworów wielopierwotnych.

Wprowadzenie

Pomimo ogólnego spadku standaryzowanych względem wieku wskaźników zachorowalności na nowotwory u mężczyzn i stabilnych wskaźników u kobiet, rosnące i starzejące się populacje w połączeniu z poprawą przeżywalności nowotworów doprowadziły do rosnącej liczby osób, które przeżyły nowotwory w Stanach Zjednoczonych. Ponad 16,9 miliona mieszkańców USA z historią raka żyło 1 stycznia 2019 roku, a liczba ta ma wzrosnąć do ponad 22,1 miliona do 1 stycznia 2030 roku. Najbardziej rozpowszechnione nowotwory w 2019 roku to prostata (3,650,030), okrężnica i odbytnica (776,120) oraz czerniak (684,470) wśród mężczyzn, a także piersi (3,861,520), trzon macicy (807,860) oraz okrężnica i odbytnica (768,650) wśród kobiet. Wiele osób, które przeżyły chorobę nowotworową, musi radzić sobie z fizycznymi skutkami raka i jego leczenia, co potencjalnie prowadzi do upośledzenia funkcji i zdolności poznawczych, jak również innych psychologicznych i ekonomicznych następstw. Wśród osób, które przeżyły, niepokojące są długoterminowe, późne efekty, takie jak kolejne nowotwory. Informacje na temat późnych i długoterminowych powikłań na poziomie populacji są jednak ograniczone.

Rozpoznanie mnogich pierwotnych nowotworów sięga już 1921 roku, kiedy to w jednym z raportów wykazano, że w 3000 przypadków nowotworów złośliwych stwierdzono 4,7% mnogich pierwotnych nowotworów. Wiele czynników może wpływać na zgłaszane liczby mnogich pierwotnych nowotworów, w tym zastosowana definicja, badana populacja pacjentów i czas obserwacji. W zależności od definicji, ogólna zgłaszana częstość występowania mnogich pierwotnych nowotworów waha się od 2% do 17%. Rejestry stosują różne zasady w celu rozróżnienia między nowotworami, które są nowymi przypadkami, a tymi, które są rozszerzeniem istniejącego nowotworu. Dwie najczęściej stosowane definicje pochodzą z programu SEER i IACR/IARC. Baza danych SEER bierze pod uwagę histologię, lokalizację, lateralność i czas od pierwszego rozpoznania, aby zidentyfikować wiele pierwotnych nowotworów i uważa pojedyncze guzy różnych części tego samego organu (np. okrężnicy) za wiele lokalizacji. Zasady IACR/IARC są bardziej ekskluzywne; tylko jeden guz jest rejestrowany dla danego narządu, niezależnie od czasu, chyba że istnieją różnice histologiczne. Baza danych SEER zaleca stosowanie 2-miesięcznego okresu do rozróżnienia synchronicznych i metachronicznych mnogich pierwotniaków, podczas gdy IARC sugeruje okres 6-miesięczny. Zasady programu SEER są stosowane głównie przez północnoamerykańskie rejestry nowotworów, podczas gdy zasady IACR i IARC są stosowane na arenie międzynarodowej. Podsumowanie definicji mnogich nowotworów pierwotnych znajduje się w tabeli.

Faktory etiologiczne

Rak, wieloetapowy proces inicjacji, promocji, transformacji złośliwej i progresji, często wiąże się z uszkodzeniem DNA. Mutacje w krytycznych obszarach genów, które regulują wzrost komórek, śmierć komórkową lub naprawę DNA mogą prowadzić do selektywnego wzrostu uszkodzonych linii komórkowych i akumulacji dalszych uszkodzeń genetycznych. Gdy w DNA nagromadzi się wystarczająca ilość uszkodzeń, może dojść do rozwoju raka. Czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju więcej niż jednego pierwotnego nowotworu mogą obejmować podatność genetyczną i rodzinne zespoły nowotworowe, narażenie środowiskowe i styl życia (np. palenie tytoniu, spożywanie alkoholu), czynniki hormonalne, niedobór odporności i infekcje, rakotwórcze skutki wcześniejszego leczenia nowotworów i wreszcie interakcje między wszystkimi tymi czynnikami.

Podatność genetyczna i rodzinne zespoły nowotworowe

Około 1% do 2% wszystkich nowotworów jest związanych z dziedzicznymi zespołami nowotworowymi. Osoby dotknięte chorobą mają dziedziczną mutację germline w każdej komórce, która mogła powstać we wczesnym okresie rozwoju. Wiele z tych zespołów jest dziedziczonych autosomalnie dominująco, z 50% szansą, że osoba będąca nosicielem genu przekaże go swojemu dziecku. Zidentyfikowanie mutacji germinalnej u osoby, która przeżyła chorobę nowotworową, wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia określonych drugich nowotworów pierwotnych. Do najistotniejszych zespołów predyspozycji nowotworowych w rutynowej opiece onkologicznej należą: zespół dziedzicznego raka piersi i jajnika, zespół Lyncha/dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego, zespół mnogiej neoplazji endokrynologicznej typu 1 i typu 2, choroba von Hippla-Lindaua oraz zespół Li-Fraumeni. Dziedziczne zespoły nowotworowe należy podejrzewać, gdy u kilku pokoleń rodziny rozpoznaje się określone nowotwory w stosunkowo młodym wieku lub gdy u kilku osób w rodzinie rozwija się wiele nowotworów pierwotnych. Gdy podejrzewa się dziedziczny zespół nowotworowy, należy omówić poradnictwo genetyczne, ponieważ może ono zidentyfikować mutacje w znanych genach podatności na nowotwory.

Narażenia środowiskowe i styl życia

Wpływy środowiskowe i styl życia, takie jak używanie tytoniu, nadmierne spożycie alkoholu i wzorce żywieniowe mogą odgrywać znaczącą rolę w rozwoju mnogich nowotworów pierwotnych. Używanie tytoniu jest jedną z najlepiej poznanych przyczyn rozwoju wielu pierwotnych nowotworów, z silnymi związkami między nowotworami płuc i górnych dróg pokarmowych (jamy ustnej, gardła, krtani i przełyku). Osoby, które przeżyły raka płuca, wykazują również zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów głowy i szyi oraz pęcherza moczowego, a także drugich pierwotnych nowotworów płuca. Jest to odzwierciedleniem zjawiska zwanego â€ÅÅÅÅÅÄ… kanceryzacji pola, ” w którym niektóre z wielu plam przekształconych komórek w drogach oddechowych i moczowych może ewoluować do drugiego (lub więcej) nowotworów. Inne nowotwory związane z używaniem tytoniu obejmują żołądek, wątrobę, trzustkę, nerkę, szyjkę macicy i białaczkę szpikową. Spożywanie alkoholu jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów, w tym jamy ustnej i gardła, przełyku, wątroby, okrężnicy, krtani i piersi u kobiet. W przypadku niektórych nowotworów ryzyko związane z nadmiernym spożyciem alkoholu i używaniem tytoniu jest znacznie wyższe niż w przypadku każdego z tych czynników osobno. Szacuje się, że nowotwory związane z używaniem tytoniu i alkoholu stanowią ponad 35% wszystkich późniejszych nowotworów złośliwych. Czynniki żywieniowe i nadwaga lub otyłość znajdują odzwierciedlenie w powstawaniu nowotworów piersi, trzonu macicy, jajnika, okrężnicy, przełyku, pęcherzyka żółciowego, nerki, trzustki i tarczycy.

Faktory hormonalne

Faktory hormonalne odgrywają ważną rolę w rozwoju raka piersi u kobiet i kilku nowotworów żeńskiego układu rozrodczego. Osoby mogą być na zwiększone ryzyko rozwoju wielu nowotworów pierwotnych z powodu czynników hormonalnych. Badania dotyczące mnogich nowotworów pierwotnych wykazały wzrost względnego ryzyka dla raka piersi, jajnika i trzonu macicy, co można przypisać wspólnym hormonalnym czynnikom ryzyka związanym z miesiączką i ciążą oraz stosowaniem leków hormonalnych. This may result not only from factors related to menstrual and pregnancy history but also from use of hormonal medications and genetic susceptibility factors that increase risk for several cancers.

Immune Deficiency and Infection

Some established, growing evidence supports a causal role of immunodeficiency and infections in increased risk for primary and secondary cancers. Zespoły niedoboru odporności, zarówno nabyte jak i dziedziczne, zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chłoniaka nieziarniczego, mięsaka Kaposiego i raka kolczystokomórkowego na obszarach skóry eksponowanych na słońce. Zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) są główną przyczyną raka szyjki macicy i zostały powiązane z innymi nowotworami układu anogenitalnego (tj. sromu, pochwy, krocza, odbytu, penisa), dla których istnieją dowody na wzajemnie zwiększone ryzyko. Wirus HPV, zwłaszcza HPV-16, został przypisany do nowotworów jamy ustno-gardłowej. Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia chłoniaka nieziarniczego, mięsaka Kaposiego oraz raka szyjki macicy i odbytu. Chociaż opisy przypadków dokumentują występowanie wielu nowotworów u osób zakażonych HIV, względne ryzyko wystąpienia wielu nowotworów pierwotnych u pacjentów z niedoborem odporności związanym z HIV jest nieznane.

Karcynogenne skutki wcześniejszego leczenia nowotworów

Potencjał rakotwórczy chemioterapii i radioterapii jest dobrze znany. Związek między niektórymi lekami z grupy chemioterapii alkilującej a ryzykiem rozwoju ostrej białaczki, która zwykle występuje w ciągu pierwszych 10 lat po leczeniu, jest dobrze ugruntowany. Inne klasy leków związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ostrej białaczki szpikowej obejmują inhibitory topoizomerazy II, antracykliny i terapie oparte na platynie. Do drugich nowotworów związanych z radioterapią należą ostre białaczki, przewlekła białaczka szpikowa, raki piersi, płuc, tarczycy i skóry niebędące nowotworami złośliwymi. Drugie nowotwory kości i tkanki łącznej (miękkiej) występują w obrębie lub w sąsiedztwie obszaru napromienianego u pacjentów leczonych wysokimi dawkami promieniowania. Dawka i rodzaj promieniowania, wewnętrzna podatność tkanek narażonych na promieniowanie oraz charakterystyka pacjenta wpływają na ryzyko wystąpienia nowotworów związanych z promieniowaniem. Ryzyko jest ogólnie większe, gdy rozwijająca się tkanka jest narażona na promieniowanie w młodszym wieku.

Ważność kliniczna dla praktykującego onkologa

Zależnie od definicji, częstość występowania mnogich pierwotnych nowotworów mieści się w zakresie od 2% do 17%. Liczba pacjentów z mnogimi nowotworami pierwotnymi wydaje się wzrastać na podstawie danych National Cancer Institute SEER Program. Wraz z postępem w zakresie wczesnego wykrywania, opieki wspomagającej i skutecznego leczenia raka oraz dłuższej obserwacji, liczba mnogich pierwotnych nowotworów będzie nadal wzrastać. W ciągu ostatnich kilku dekad znaczący wzrost wskaźnika 5-letniego przeżycia względnego dla wszystkich nowotworów nadal jest równoważony przez długoterminowe późne skutki raka i jego leczenia. Jednym z najbardziej zagrażających życiu następstw jest rozpoznanie nowego nowotworu. Pacjenci, u których wcześniej rozpoznano nowotwór, są zazwyczaj poddawani wielu badaniom kontrolnym, często przez okres kilku lat, w celu wykluczenia nawrotu choroby. Dzięki coraz szerszemu zastosowaniu bardziej zaawansowanych i czułych metod obrazowania, takich jak PET/CT, u coraz większej liczby pacjentów, którzy przeżyli chorobę nowotworową, wykrywa się nowe podejrzane zmiany w tarczycy, okrężnicy, piersi, przełyku, drogach żółciowych, głowie i szyi, które w innym przypadku mogłyby zostać przeoczone. Praktykujący onkolodzy powinni być świadomi tej raczej nierzadkiej prezentacji u swoich pacjentów z nadzorem onkologicznym i zwracać uwagę na cechy kliniczne, które mogą wskazywać na drugi pierwotny nowotwór. Późny i nietypowy wzór rozprzestrzeniania się przerzutów dla danego guza pierwotnego, rozbieżności w obciążeniu guza / poziomach markerów nowotworowych, izolowane pojedyncze nowe zmiany przerzutowe, ciągłe narażenie na środowiskowe czynniki rakotwórcze (np. palenie tytoniu, alkohol) i historia wcześniejszej chemioterapii rakotwórczej (np. etopozyd, antracykliny) lub radioterapii mogą być niektórymi z objawów wskazujących na obecność drugiego raka pierwotnego.

Po histologicznym potwierdzeniu drugiego pierwotnego raka, decyzja o aktywnym leczeniu może być trudna w zaawansowanej i chirurgicznie nieresekcyjnej prezentacji drugiego pierwotnego. Wyzwaniem jest znalezienie takiej strategii leczenia przeciwnowotworowego, która obejmowałaby oba typy nowotworów bez zwiększonej toksyczności lub istotnych interakcji farmakologicznych i bez negatywnego wpływu na wynik ogólny. Nie ma dobrze ugruntowanych, opartych na dowodach naukowych wytycznych w tym zakresie. Pacjenci ci są zawsze wykluczani z badań klinicznych na podstawie kryteriów kwalifikacji, chyba że są w niskim stopniu/stadium zaawansowania i byli skutecznie leczeni co najmniej 3 do 5 lat temu. Aby bardziej odzwierciedlić rzeczywistą populację i umożliwić udział chorych z drugim pierwotnym nowotworem w badaniach klinicznych, należy zmodyfikować kryteria wykluczenia, zwłaszcza w przypadku badań klinicznych we wczesnej fazie, tak aby wykluczać jedynie chorych, którzy obecnie wymagają aktywnego leczenia przeciwnowotworowego. Wprawdzie może to znacznie skomplikować ocenę skuteczności i progresji, a zatem może nie być odpowiednie dla badań klinicznych III fazy. Co więcej, brakuje wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności interakcji lekowych opcji leczenia przeciwnowotworowego (tj. cytotoksycznego, biologicznego, immunoterapii) rozważanych u danego pacjenta. Decyzje o tym, czy i jak leczyć tych pacjentów, powinny być oparte na wielodyscyplinarnych dyskusjach komisji nowotworowej i powinny być zindywidualizowane.

Większa wiedza o pacjentach z nowotworami dziedzicznymi i pacjentach, którzy przeżyli raka, pozwoli, miejmy nadzieję, na opracowanie specyficznych środków zarządzania i nadzoru. Niewiele badań dotyczyło profilaktyki mnogich nowotworów pierwotnych u osób, które przeżyły raka. Brakuje również specyficznych wytycznych dotyczących badań przesiewowych w tym środowisku. Obecnie wszystkim osobom, które przeżyły raka, zaleca się przestrzeganie obowiązujących krajowych wytycznych dotyczących badań przesiewowych u osób średniego ryzyka w populacji ogólnej (tj. nie u osób, które przeżyły raka), takich jak wytyczne American Cancer Society, American Society of Clinical Oncology, National Comprehensive Cancer Network oraz US Preventive Services Task Force.

Jak definiuje się mnogie nowotwory pierwotne?

– Nowotwór o innym umiejscowieniu i typie histologicznym (mikroskopowym składzie komórek i/lub tkanek) niż pierwotny nowotwór jest uważany za oddzielny nowotwór pierwotny.

– Nowotwory o różnych typach histologicznych w tym samym miejscu są uważane za oddzielne nowotwory pierwotne niezależnie od tego, czy zostały rozpoznane w tym samym, czy w różnym czasie.

– Nowy nowotwór w tym samym miejscu lub o tej samej histologii co wcześniejszy jest uważany za ten sam nowotwór pierwotny, jeżeli został rozpoznany w ciągu 2 miesięcy, lub za odrębny nowotwór pierwotny, jeżeli został rozpoznany po 2 miesiącach, chyba że w dokumentacji medycznej wyraźnie zaznaczono, że jest to choroba nawrotowa lub przerzutowa.

– Jeżeli narząd jest połączony w parę, każdy członek pary jest ogólnie uważany za odrębne miejsce.

– Ważne wyjątki od tych ogólnych zasad obejmują większość histologicznych typów raka prostaty i pęcherza moczowego, dla których wiele guzów są zgłaszane jako jeden pierwotny z datą pierwszej inwazyjnej zmiany.

– Inny zestaw zasad jest używany do określenia wielu pierwotnych systemów limfatycznych i hematopoezy (produkcja komórek krwi).

Reproduced z American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2009.

Wreszcie, ważne jest, aby pacjenci, u których zdiagnozowano raka, posiadali informacje na temat możliwych późnych i długoterminowych skutków leczenia i ich objawów, a także możliwych oznak nawrotu i drugich guzów. Plan dalszego postępowania prowadzony przez lekarza powinien zawierać informacje na temat zalecanych badań przesiewowych, nadzoru nad nawrotami oraz harmonogramu wykonywania testów i badań. Oprócz zaleceń, które są specyficzne dla ich pierwotnego nowotworu, wieku przy pierwszym rozpoznaniu i potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem, ważne jest, aby osoby, które przeżyły raka, przestrzegały zaleceń dotyczących profilaktyki i wczesnego wykrywania nowotworów w populacji ogólnej, w tym unikania lub zaprzestania palenia tytoniu, aktywności fizycznej, odżywiania i diety, zdrowej wagi oraz wszystkich standardowych badań przesiewowych w kierunku nowotworów.

Wnioski

Ogółem, częstość występowania mnogich pierwotnych nowotworów wzrasta z powodu zwiększonej wykrywalności nowotworów we wczesnym stadium i postępów w leczeniu nowotworów. Różne mechanizmy, takie jak wywiad rodzinny, defekty genetyczne, czynniki hormonalne, alkohol, tytoń i wpływy środowiskowe, zostały włączone w rozwój mnogich nowotworów pierwotnych. Diagnostyka i leczenie mnogich nowotworów pozostaje wyzwaniem ze względu na zmienne definicje mnogich pierwotnych nowotworów, brak specyficznych wytycznych dotyczących badań przesiewowych oraz brak dobrze ugruntowanych wytycznych dotyczących leczenia. Postępowanie z tymi pacjentami powinno być zindywidualizowane poprzez podejście multidyscyplinarne. Konieczne są dalsze badania w celu lepszego zrozumienia i zdefiniowania zagadnień dotyczących zapobiegania, badań przesiewowych, diagnostyki, leczenia i przeżycia w tej dziedzinie.

Ujawnienie informacji finansowych: Autorzy nie mają istotnych interesów finansowych ani innych związków z producentem jakiegokolwiek produktu lub dostawcą jakiejkolwiek usługi wymienionej w tym artykule.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statystyki dotyczące nowotworów, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-34.

2. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019 June 11.

3. Weaver KE, Forsythe LP, Reeve BB, et al. Psychiczna i fizyczna jakość życia związana ze zdrowiem wśród osób, które przeżyły raka w Stanach Zjednoczonych: szacunki populacyjne z 2010 National Health Interview Survey. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:2108-17.

4. Owen LJ. Multiple malignant neoplasms. JAMA. 1921;76:1329-33.

5. Wood ME, Vogel V, Ng A, et al. Second malignant neoplasms: assessment and strategies for risk reduction. J Clin Oncol. 2012;30:3734-45.

6. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review. ESMO Open. 2017;2:e000172.

7. Coyte A, Morrison DS, McLoone P. Second primary cancer risk–the impact of applying different definitions of multiple primaries: results from a retrospective population-based cancer registry study. BMC Cancer. 2014;14:272.

8. Amer MH. Nowotwory mnogie, pojedyncze pierwotne, a przeżycie pacjentów. Cancer Manag Res. 2014;6:119-34.

9. Ferretti S. Podręcznik rejestracji nowotworów w Airtum. Florence, Italy; 2009.

10. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2009. Dostępne na: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2009/cancer-facts-and-figures-2009.pdf. Accessed June 25, 2019.

11. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Mnogie pierwotne nowotwory złośliwe. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editors. Cancer epidemiology and prevention. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1269-80.

12. Fraumeni JF, Curtis RE, Edwards BK, Tucker MA. Introduction. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. New malignancies among cancer survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Dostępne pod adresem: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Dostęp 26 czerwca 2019 r.

13. Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol. 2005;23:276-92.

14. Begg CB, Zhang ZF, Sun M, Herr HW, Schantz SP. Methodology for evaluating the incidence of second primary cancers with application to smoking-related cancers from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program. Am J Epidemiol. 1995;142:653-65.

15. Caporaso NE, Dodd KW, Tucker MA. New malignancies following cancer of the respiratory tract. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. New malignancies among cancer survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Dostępne pod adresem: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Dostęp 25 czerwca 2019.

16. Oppeltz RF, Jatoi I. Tobacco and the escalating global cancer burden. J Oncol. 2011;2011:408104.

17. Marshall JR, Freudenheim J. Alkohol. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editors. Cancer epidemiology and prevention. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1087-100.

18. Schottenfeld D. Alkohol jako kofaktor w etiologii nowotworów. Cancer. 1979;43:1962-6.

19. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Nadwaga, otyłość, i śmiertelność z powodu raka w prospektywnie badanej kohorty dorosłych w USA. N Engl J Med. 2003;348:1625-38.

20. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371:569-78.

21. Gillison ML, D’Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2008;100:407-20.

22. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence. Haematologica. 2007;92:1389-98.

23. Azarova AM, Lyu YL, Lin CP, et al. Roles of DNA topoisomerase II isozymes in chemotherapy and secondary malignancies. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11014-9.

24. Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, et al. Risk of leukemia after platinum-based chemotherapy for ovarian cancer. N Engl J Med. 1999;340:351-7.

25. Inskip PD, Ries LA, Cohen RJ, Curtis RE. New malignancies following childhood cancer. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. New malignancies among cancer survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Dostępne pod adresem: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Dostęp 25 czerwca 2019 r.

26. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al, editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2010. Dostępne na: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007. Accessed June 25, 2019.

27. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Detection of unexpected additional primary malignancies with PET/CT. J Nucl Med. 2005;46:752-7.

28. Miyazaki T, Sohda M, Higuchi T, et al. Effectiveness of FDG-PET in screening of synchronous cancer of other organs in patients with esophageal cancer. Anticancer Res. 2014;34:283-7.

29. Smith RA, Cokkinides V, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2011: a review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2011;61:8-30.

30. Hewitt M, Greenfield S, Stovall E, redaktorzy. From cancer patient to cancer survivor: lost in transition. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

31. Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Promoting health and physical function among cancer survivors: potential for prevention and questions that remain. J Clin Oncol. 2006;24:5125-31.