Wśród pacjentów z dławicą piersiową poddawanych koronarografii w celu dalszej oceny podejrzenia choroby niedokrwiennej serca, prawidłowa lub nieobciążająca choroba wieńcowa (CAD) jest stwierdzana u 30% mężczyzn i 40% do 60% kobiet i wydaje się wzrastać.1 Staje się bardzo jasne, że u takich pacjentów wyniki leczenia nie są łagodne, co udokumentowano w coraz większych prospektywnych kohortach.2-5 Ważne są również gromadzące się dane wskazujące, że wyniki zgłaszane przez pacjentów i implikacje społeczne rywalizują z tymi obserwowanymi w przypadku obturacyjnej CAD.6,7

Artykuł patrz str. 1054

Po kilkuset latach koncentrowania się na zwężeniu obturacyjnym w licznych doniesieniach opisywano oceny fizjologiczne naczyń wieńcowych dokumentujące, że wśród takich pacjentów z objawami lub oznakami niedokrwienia występują mechanizmy inne niż ograniczająca przepływ CAD. Niektóre z nich, takie jak dysfunkcja śródbłonka lub mięśni gładkich naczyń oraz skurcz, wiążą się z podwyższonym ryzykiem niekorzystnych wyników leczenia. Jednak prawie wszystkie doniesienia dotyczą tylko jednego lub drugiego mechanizmu (najczęściej dysfunkcji śródbłonka lub mięśni gładkich naczyń), a bardzo ograniczone są informacje na temat możliwości współistnienia kilku takich mechanizmów wieńcowych u tego samego pacjenta. Ponadto nieznana jest częstość występowania takich pacjentów bez wieńcowego wyjaśnienia niedokrwienia po wielokrotnym badaniu, ponownie dlatego, że większość publikacji koncentrowała się tylko na 1 lub 2 możliwych mechanizmach.

Multiple Mechanisms for Angina in the Absence of Obstructive CAD

W tym celu praca Lee i wsp.8 w tym numerze Circulation wnosi nowe, ważne informacje poprzez badanie pod kątem wielu różnych mechanizmów w prospektywnej kohorcie z objawami sugerującymi chorobę niedokrwienną serca bez widocznej ograniczającej przepływ przeszkody w angiografii. Kompleksowa ocena inwazyjna obejmowała rezerwę przepływu frakcyjnego (FFR) w celu oceny nasierdziowej choroby obturacyjnej, która nie była widoczna na angiogramie, badanie funkcji śródbłonka za pomocą acetylocholiny, wskaźnik oporu mikronaczyniowego za pomocą adenozyny i ocenę mostka sercowego za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). Najrzadziej (≈5% przypadków) stwierdzano ukrytą, rozsianą chorobę obturacyjną definiowaną przez nieprawidłową FFR, podczas gdy dysfunkcję śródbłonka, dysfunkcję mikronaczyniową lub mostki miokardialne wykrywano u około trzech czwartych tych pacjentów. Co ważne, kilka z tych procesów często występowało łącznie jako wyjaśnienie dławicy piersiowej oparte na tętnicach wieńcowych. Autorzy konkludują, że w czasie koronarografii można bezpiecznie przeprowadzić kompleksową ocenę i bardzo często dostarczy ona ważnych informacji diagnostycznych, które mogą wpłynąć na leczenie i wyniki.

Istnieją pewne punkty, które klinicysta powinien zrozumieć, aby jak najlepiej wykorzystać te informacje. Wniosek, że wieńcowa przyczyna dławicy piersiowej może być zidentyfikowana u około trzech czwartych takich pacjentów, jest prawdopodobnie niedoszacowany. Definicja wybrana dla dysfunkcji śródbłonka nasierdziowego była bardzo restrykcyjna. Biorąc pod uwagę, że prawidłowy śródbłonek wieńcowy uwalnia tlenek azotu w odpowiedzi na acetylocholinę w małej dawce, co powoduje rozszerzenie naczyń, definicja wybrana dla dysfunkcji śródbłonka (>20% zmniejszenie średnicy) będzie obejmować tylko pacjentów z ciężką dysfunkcją śródbłonka. Dysfunkcja śródbłonka jest często obecna u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Mniej restrykcyjna definicja, taka jak każde wykrywalne zwężenie powyżej progu metody analizy jakościowej, wystąpiła u 106 z tych pacjentów (≈76%) i spowodowałaby, że znacznie więcej pacjentów zostałoby zakwalifikowanych jako mających dowody na dysfunkcję śródbłonka. Wniosek ten jest również spójny ze stwierdzeniem przez autorów pogrubienia śródbłonka (np. blaszki miażdżycowej) u wszystkich pacjentów z IVUS lewej tętnicy zstępującej przedniej. Wyniki IVUS lepiej charakteryzują kohortę, identyfikując tych z nieprawidłowościami śródbłonka, u których progresji można zapobiec stosując leczenie farmakologiczne (np. statyny). Dodatkowo, mikronaczyniowa dysfunkcja śródbłonka jest wśród najwcześniejszych nieprawidłowości wykrytych w eksperymentalnych i cierpliwych studiach; jednakże, to nie było oceniane.

What About Coronary Artery Spasm?

To jest zastanawiające , że żaden pacjenci nie mieli skurczu tętnicy wieńcowej kiedy przetestowany z 100 μg acetylocholiny. Bardzo dobrze udokumentowano, że epikardialny skurcz tętnic wieńcowych występuje w ≈5% niewyselekcjonowanych przypadków dławicy piersiowej bez (i z) obturacyjnej CAD. Informacja ta jest niezwykle ważna, ponieważ skurcz można skutecznie leczyć, jeśli wiadomo, że jest obecny. Ostatnio dużym zainteresowaniem cieszy się mikronaczyniowy skurcz naczyń wieńcowych, którego wystąpienia należało się również spodziewać po prowokacji acetylocholiną.9 Jednak dane dotyczące dławicy piersiowej i 12-odprowadzeniowych zapisów EKG nie były dostępne w przypadku acetylocholiny, więc brakuje informacji na temat częstości skurczu mikronaczyniowego.

Rola miażdżycy naczyń wieńcowych

Bardzo ważne było to, że ci badacze dostarczyli dowodów IVUS na miażdżycę naczyń wieńcowych u wszystkich badanych pacjentów, potwierdzając nasze ustalenia z badania cząstkowego IVUS Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE).10 Ta informacja może wyznaczyć kierunek przyszłego postępowania (np. statyna w celu zapobiegania progresji miażdżycy). Co ważne, nasuwa się również pytanie, czy miażdżyca lub poprzedzające ją czynniki ryzyka mogą być związane z tymi innymi mechanizmami. Z pewnością byłoby to prawdziwe w przypadku dysfunkcji śródbłonka i dysfunkcji mikronaczyniowej. Pojęcie to poszerzyłoby nasze tradycyjne koncepcje miażdżycowej CAD o dysfunkcję mniejszych naczyń wieńcowych i mikrokrążenia.

W tym celu rozbieżność między nasierdziową funkcją wieńcową (wg FFR) a funkcją mikronaczyniową (wg rezerwy prędkości przepływu wieńcowego) wzbudziła ostatnio zainteresowanie. Stwierdzenie prawidłowej FFR, wskazującej na brak zwężenia nasierdziowego, ale zmniejszonej CFVR, wskazującej na dominującą chorobę mikronaczyniową, wiąże się ze szczególnie niekorzystnym rokowaniem.11 Z kolei zachowana funkcja mikronaczyniowa (prawidłowa CFVR) w obecności ograniczającego przepływ zwężenia nasierdziowego (nieprawidłowa FFR) wiąże się z długoterminowym wynikiem klinicznym porównywalnym do zgodności prawidłowej FFR i CFVR.

Te ostatnie obserwacje potwierdzają krytyczną rolę oceny przepływu wieńcowego w badaniu czynnościowego nasilenia patologii wieńcowej. Podkreślają one również znaczenie identyfikacji patologii związanej z rozbieżnością pomiędzy pomiarami ciśnienia i przepływu wieńcowego w celu zapewnienia optymalnej dyskryminacji pomiędzy patologiami wieńcowymi z i bez niekorzystnych następstw. Innymi słowy, koncepcje te pozostaną niejasne dla operatorów, jeśli ich uwaga będzie się ograniczać do angiograficznej oceny stopnia zwężenia, a ocenie podlegać będzie jedynie ciśnienie w naczyniach wieńcowych (np. FFR). Coraz częściej rozpoznaje się dysfunkcję mikrokrążenia wieńcowego.12 Ocenia się, że rozbieżność między CFVR a FFR występuje w ≈30% do 40% ocenianych zwężeń w naczyniach wieńcowych11 i wynika z zajęcia mikrokrążenia wieńcowego (co odzwierciedla nieprawidłowa CFVR). Co ważne, ryzyko poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych związanych z rozbieżnością FFR/CFVR wydaje się być przypisane głównie do przypadków, w których CFVR jest nieprawidłowa. Te informacje podkreślają wymóg oceny przepływu wieńcowego, oprócz ciśnienia, w celu optymalnej stratyfikacji ryzyka u pacjentów ze stabilną CAD.

What About Myocardial Bridges?

Badanie to jest zaburzone przez dużą liczbę pacjentów (70) z mostkami miokardialnymi, ale prawie dwie trzecie tych pacjentów miało inne współistniejące nieprawidłowości wieńcowe. Nie ma wątpliwości, że pomost może powodować przejściowe niedokrwienie w izolowanych przypadkach. Jednak biorąc pod uwagę bardzo dużą częstość występowania mostków obserwowanych w niewyselekcjonowanych angiogramach wieńcowych, niepowodzenie kilku serii, aby wykazać niekorzystne implikacje w długoterminowej obserwacji, oraz brak bardziej ogólnej akceptacji znaków użytych tutaj do zdefiniowania funkcjonalnie ważnych mostków, taki nacisk może nie być odpowiedni. O ile nie ma na to dowodów (np. proksymalny pomost z lewej tętnicy zstępującej przedniej związany z ubytkiem perfuzji przednio-przegrodowej), większość osób nie miałaby obaw przed funkcjonalnie ważnymi pomostami. Być może ważny jest fakt, że pomosty zostały powiązane z bardziej ustalonymi mechanizmami niedokrwienia, jak również udokumentowane przez te dane (Figura 2A w artykule Lee i wsp.8), przy czym 32 z 70 pacjentów z pomostami miało również poważną dysfunkcję śródbłonka.

Concept of Multiple Mechanisms for Angina in the Same Patient

Among the patients with a coronary abnormality identified, about half (58 of 107) had >1 abnormality, supporting the notion that multiple mechanisms are common, even when testing is limited to only 4 possible mechanisms. Jak omówiono w innym miejscu, istnieje wiele dodatkowych mechanizmów wieńcowych i pozawieńcowych poza zwężeniem nasierdziowym, które mogą potencjalnie przyczyniać się do rozwoju dławicy piersiowej i niedokrwienia.13 Możliwe mechanizmy niedokrwienia obejmują te związane z makrokrążeniem wieńcowym i mikrokrążeniem: dysfunkcję śródbłonka lub mięśni gładkich naczyń, stany nadkrzepliwości, mikroembolizację, zaburzenia zapalne (toczeń, zapalenie wielonaczyniowe itd.), dyssekcję itd. W odniesieniu do mikrokrążenia ważna jest okluzja mikrocząsteczek, zapalenie i rzadkość. Innym mechanizmem jest usztywnienie naczyń o zwiększonej pojemności. Dodatkowymi mechanizmami są zaburzenia pracy kardiomiocytów (przezkomórkowe, wewnątrzkomórkowe i mitochondrialne) oraz adventitia i inne (centralny układ nerwowy, komórki pochodzące ze szpiku kostnego itp.).

Relationship Between Angina and Coronary Functional Abnormalities

Na uwagę zasługuje również brak informacji łączących wykryte nieprawidłowości wieńcowe z objawami pacjenta lub niedokrwieniem. Chociaż sama dysfunkcja śródbłonka może nie być odpowiedzialna za dławicę piersiową w niektórych z tych przypadków, to w połączeniu z inną nieprawidłowością wieńcową prawdopodobieństwo dodatkowego efektu z dużym prawdopodobieństwem by wzrosło. W związku z tym autorzy nie mieli możliwości powiązania wyników badań koronarograficznych z objawami występującymi u pacjentów, a nawet z wynikami nieinwazyjnych badań w kierunku niedokrwienia. W odniesieniu do pierwszego, wszyscy pacjenci byli uspokojeni podczas koronarografii, nie dostarczono 12-odprowadzeniowego EKG i zapisów objawów podczas testowania acetylocholiny, a ocenie poddano tylko lewą tętnicę zstępującą przednią. W odniesieniu do tego ostatniego i w obronie tych autorów, brak silnych asocjacji z wynikami nieinwazyjnych testów wysiłkowych nie jest nieoczekiwany, ponieważ testy te zostały zaprojektowane do wykrywania głównych różnic w regionalnej perfuzji lub ruchu ściany. Co więcej, zostały one zwalidowane przed identyfikacją znaczącego nasierdziowego zwężenia obstrukcyjnego przez angiogram. My14 i inni15,16 opublikowaliśmy podobne wyniki. Stwierdziliśmy, że wykorzystanie rezonansu magnetycznego serca rezerwy perfuzji mięśnia sercowego poprzez ilościowe określenie nachylenia czasowej aktywności gadolinu zapewniało lepszą rozdzielczość, aby umożliwić ocenę perfuzji w poprzek ściany mięśnia sercowego, która była znacząco skorelowana z rezerwą przepływu wieńcowego pochodzącą z CFVR mierzoną inwazyjnie.14 U takich pacjentów stwierdzono względną niezdolność perfuzji podwsierdziowej do zwiększenia się z adenozyną, która korelowała z CFVR. Te wyniki mogą również wyjaśniać brak istotnych zmian w ruchu ścian LV i niezdolność do wykrycia głównych defektów perfuzji innymi metodami, które zostały zoptymalizowane do identyfikacji nasierdziowej choroby obturacyjnej.

Przesłanie dla interwencjonistów

Opisywane ostatnio przez wiele grup „mniej niż bardzo dobre” wyniki tych pacjentów z dławicą piersiową i brakiem obturacyjnej CAD muszą być rozpoznane, aby prawie normalny lub „normalny” angiogram nie prowadził do diagnostycznego i terapeutycznego samozadowolenia. Co ważne, biorąc pod uwagę gorsze rokowanie u takich pacjentów, poszukiwanie przyczyn objawów i oznak niedokrwienia (nawet podwyższenia stężenia troponiny, jak w zawale serca bez uniesienia odcinka ST) musi być znacznie bardziej wszechstronne niż tylko 10-minutowy angiogram diagnostyczny wykonywany w ramach zwykłej opieki. Należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań, aby wykluczyć niektóre z opisanych tu procesów (skurcz naczyń wieńcowych, niewidoczne angiograficznie blaszki miażdżycowe i rozsiane zwężenia, dysfunkcja śródbłonka, dysfunkcja mikronaczyniowa itp.) W przypadku braku wskazań na nasierdziową, wieńcową przyczynę objawów niedokrwienia konieczna jest dalsza ocena w celu zidentyfikowania innych potencjalnych przyczyn sercowych lub pozasercowych, aby ukierunkować właściwe leczenie krótko- i długoterminowe.

Źródła finansowania

Dr Pepine otrzymuje finansowanie z National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction oraz National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award to the University of Florida.

Footnotes

.