PRECAUTIONS

Ogólne

Nierównowaga elektrolitowa i zwiększenie stężenia BUN

Oznaczenie stężenia elektrolitów w surowicy w celu wykrycia możliwych zaburzeń równowagi elektrolitowej powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu.

Pacjentów należy obserwować pod kątem klinicznych objawów zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów: tj, hiponatremii, alkalozy hipochloremicznej i hipokaliemii. Oznaczenia elektrolitów w surowicy i moczu są szczególnie ważne, gdy pacjent nadmiernie wymiotuje lub otrzymuje płyny pozajelitowe. Znaki ostrzegawcze lub objawy zaburzeń równowagi płynów i elektrolitów, niezależnie od przyczyny, obejmują suchość w jamie ustnej, pragnienie, osłabienie, senność, niepokój, dezorientację, drgawki, bóle lub skurcze mięśni, zmęczenie mięśni, niedociśnienie, oligurię, tachykardię i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty.

Hyponatremia i hipochloremia mogą wystąpić podczas stosowania tiazydów i innych leków moczopędnych. Wszelkie niedobory chlorków podczas leczenia tiazydami są zazwyczaj łagodne i mogą być zmniejszone przez składnik amilorydu HCl produktu MODURETIC (amiloryd i hydrochlorotiazyd). Hipochloremia zwykle nie wymaga specjalnego leczenia, z wyjątkiem nadzwyczajnych okoliczności (jak w przypadku choroby wątroby lub choroby nerek). U obrzękniętych pacjentów w czasie upałów może wystąpić hiponatremia rozcieńczająca; odpowiednim leczeniem jest ograniczenie spożycia wody, a nie podawanie soli, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy hiponatremia zagraża życiu. Hipokaliemia może wystąpić podczas leczenia tiazydami, szczególnie przy szybkiej diurezie, w przypadku ciężkiej marskości wątroby, podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub ACTH lub po długotrwałym leczeniu. Jednakże, zwykle zapobiega temu składnik chlorowodorek amilorydu w produkcie MODURETIC (amiloryd i hydrochlorotiazyd) .

Zakłócenie odpowiedniego doustnego przyjmowania elektrolitów również przyczyni się do hipokaliemii. Hipokaliemia może powodować zaburzenia rytmu serca i może również uwrażliwiać lub nasilać odpowiedź serca na toksyczne działanie naparstnicy (np. zwiększona drażliwość komór).

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem; może to prowadzić do hipomagnezemii. Wykazano, że chlorowodorek amilorydu, składnik produktu MODURETIC (amiloryd i hydrochlorotiazyd) , zmniejsza zwiększone wydalanie magnezu z moczem, które występuje podczas stosowania samego tiazydu lub diuretyku pętlowego.

Zgłaszano zwiększenie stężenia BUN podczas stosowania chlorowodorku amilorydu i hydrochlorotiazydu. Zwiększenie to zwykle towarzyszyło energicznemu usuwaniu płynów, zwłaszcza gdy leczenie moczopędne było stosowane u ciężko chorych pacjentów, takich jak pacjenci z marskością wątroby z wodobrzuszem i zasadowicą metaboliczną lub pacjenci z opornym obrzękiem. Dlatego, gdy produkt leczniczy MODURETIC (amiloryd i hydrochlorotiazyd) jest podawany takim pacjentom, ważne jest uważne monitorowanie stężenia elektrolitów i BUN w surowicy. U pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką chorobą wątroby zgłaszano występowanie encefalopatii wątrobowej, objawiającej się drżeniem, dezorientacją i śpiączką oraz nasileniem żółtaczki, w związku z leczeniem lekami moczopędnymi, w tym chlorowodorkiem amilorydu i hydrochlorotiazydem.

U pacjentów z chorobą nerek leki moczopędne mogą nasilać azotemię. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek może wystąpić skumulowane działanie składników produktu leczniczego MODURETIC (amilorydu i hydrochlorotiazydu). Jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek, należy przerwać stosowanie produktu MODURETIC (patrz KONTROLINDICATIONS i OSTRZEŻENIA).

Karcynogenność, mutagenność, upośledzenie płodności

Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu na płodność, mutagenności lub potencjału rakotwórczego produktu MODURETIC (amiloryd i hydrochlorotiazyd) .

Amiloryd HCl

Nie znaleziono dowodów na działanie nowotworowe, gdy amiloryd HCl podawano myszom przez 92 tygodnie w dawkach do 10 mg/kg/dobę (25-krotność maksymalnej dawki dobowej u ludzi). Amiloryd HCl podawano również przez 104 tygodnie samcom i samicom szczurów w dawkach do 6 i 8 mg/kg/dobę (odpowiednio 15 i 20-krotność maksymalnej dawki dobowej dla ludzi) i nie wykazano żadnych dowodów działania rakotwórczego.

Amiloryd HCl był pozbawiony działania mutagennego w różnych szczepach Salmonella typhimurium z lub bez systemu aktywacji mikrosomalnej wątroby ssaków (test Amesa).

Hydrochlorotiazyd

Dwuletnie badania żywieniowe na myszach i szczurach przeprowadzone pod auspicjami Narodowego Programu Toksykologicznego (NTP) nie ujawniły dowodów na rakotwórczy potencjał hydrochlorotiazydu u samic myszy (w dawkach do około 600 mg/kg/dobę) lub u samców i samic szczurów (w dawkach do około 100 mg/kg/dobę). Jednakże NTP znalazła niejednoznaczne dowody na hepatokarcynogenność u samców myszy.

Hydrochlorotiazyd nie był genotoksyczny in vitro w teście mutagenności Amesa na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538 oraz w teście aberracji chromosomalnych na jajnikach chomika chińskiego (CHO), lub in vivo w badaniach wykorzystujących chromosomy komórek zarodkowych myszy, chromosomy szpiku kostnego chomika chińskiego oraz gen recesywnej letalnej cechy sprzężonej z płcią Drosophila. Pozytywne wyniki badań uzyskano jedynie w testach in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (klastogenność) i Mouse Lymphoma Cell (mutagenność), stosując stężenia hydrochlorotiazydu od 43 do 1300 ug/ml, oraz w teście niedysjunkcji Aspergillus nidulans w nieokreślonym stężeniu.

Hydrochlorotiazyd nie miał szkodliwego wpływu na płodność myszy i szczurów obu płci w badaniach, w których gatunki te były narażone, poprzez dietę, na dawki odpowiednio do 100 i 4 mg/kg, przed zapłodnieniem i w czasie ciąży.

Ciąża

Kategoria ciążowa B

Przeprowadzono badania teratogenności z zastosowaniem połączeń amilorydu chlorowodorku i hydrochlorotiazydu u królików i myszy w dawkach do 25-krotności przewidywanej maksymalnej dawki dobowej dla ludzi i nie wykazały one szkodliwego działania na płód. Nie stwierdzono dowodów zaburzeń płodności u szczurów przy dawkach do 25 razy większych od spodziewanej maksymalnej dawki dobowej dla ludzi. Badanie perinatalne i postnatalne na szczurach wykazało zmniejszenie przyrostu masy ciała matki w czasie i po ciąży przy dawce dobowej 25-krotnie przekraczającej przewidywaną maksymalną dawkę dobową dla ludzi. Masa ciała żywych szczeniąt przy urodzeniu i odsadzeniu była również zmniejszona przy tym poziomie dawki. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ badania nad reprodukcją u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcje u ludzi, a także ze względu na wymienione poniżej dane dotyczące poszczególnych składników, lek ten powinien być stosowany w okresie ciąży tylko w przypadku zdecydowanej konieczności.

Amiloryd HCl

Badania teratogenności amilorydu HCl u królików i myszy, którym podawano dawki odpowiednio 20 i 25 razy większe od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, nie wykazały szkodliwego działania na płód, chociaż badania wykazały, że lek w niewielkich ilościach przenikał przez łożysko. Badania nad rozrodczością u szczurów, którym podawano dawkę 20-krotnie większą od spodziewanej maksymalnej dawki dobowej dla ludzi, nie wykazały zaburzeń płodności. Przy dawkach około 5 lub więcej razy większych od spodziewanej maksymalnej dawki dobowej dla ludzi, obserwowano pewną toksyczność u dorosłych szczurów i królików oraz zmniejszenie wzrostu i przeżywalności szczurów.

Hydrochlorotiazyd

Działanie teratogenne: Badania, w których hydrochlorotiazyd podawano doustnie ciężarnym myszom i szczurom w okresie ich głównej organogenezy w dawkach odpowiednio do 3000 i 1000 mg hydrochlorotiazydu/kg, nie dostarczyły dowodów na szkodliwe działanie na płód. Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.

Działanie antyteratogenne: Tiazydy przekraczają barierę łożyskową i pojawiają się we krwi pępowinowej. Istnieje ryzyko wystąpienia żółtaczki płodu lub noworodka, małopłytkowości i ewentualnie innych działań niepożądanych, które występowały u dorosłych.

Matki karmiące

Badania na szczurach wykazały, że amiloryd jest wydzielany do mleka w stężeniach większych niż stwierdzane we krwi, ale nie wiadomo, czy chlorowodorek amilorydu jest wydzielany do mleka ludzkiego. Jednakże, tiazydy występują w mleku matki. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić lek, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

Stosowanie w pediatrii

Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.

Stosowanie w geriatrii

Badania kliniczne produktu MODURETIC (amiloryd i hydrochlorotiazyd) nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują one inaczej niż osoby młodsze. Inne doniesienia dotyczące doświadczeń klinicznych nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych. Ogólnie rzecz biorąc, dobór dawki dla pacjenta w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle rozpoczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość występowania zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków.

Ten lek jest znany z tego, że jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki, a ryzyko reakcji toksycznych na ten lek może być większe u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na pogorszenie czynności nerek, należy zachować ostrożność w doborze dawki i może być przydatne monitorowanie czynności nerek. (Patrz: przeciwwskazania, upośledzona czynność nerek.)

.