Biosynteza i działanie hormonów kory nadnerczy

Mineralokortykoidy są steroidami nadnerczy, które wywierają główny wpływ na transport jonów przez komórki nabłonka, powodując utratę potasu i zachowanie sodu. Najsilniejszym i najważniejszym naturalnie występującym mineralokortykoidem jest aldosteron. Kontrolowane enzymatycznie „pompy” elektrolitowe w komórkach nabłonkowych kanalików nerkowych i gruczołów potowych reagują na mineralokortykoidy poprzez zachowanie sodu i chlorków oraz wydalanie potasu. W kanaliku dystalnym nefronu ssaka istnieje mechanizm wymiany kationów, który umożliwia resorpcję sodu z przesączu kłębuszkowego i wydzielanie potasu do światła kanalika. Reakcje te są przyspieszane przez mineralokortykoidy i przebiegają wolniej przy ich braku. Brak wydzielania mineralokortykoidów (takich jak w idiopatycznym zaniku nadnerczy u psów) może spowodować śmiertelne zatrzymanie potasu i utratę sodu.

Hormony glikokortykoidowe wydzielane przez korę nadnerczy są zaangażowane w metabolizm pośredni glukozy. Kortyzol i mniejsze ilości kortykosteronu są najważniejszymi naturalnie występującymi glukokortykoidami wydzielanymi przez nadnercza u zwierząt domowych. Ogólnie rzecz biorąc, działanie glukokortykoidów na metabolizm węglowodanów, białek i lipidów skutkuje oszczędzaniem glukozy oraz tendencją do hiperglikemii i zwiększonej produkcji glukozy. Ostre działanie glikokortykoidów obserwuje się na 15-30 minut przed pojawieniem się kompensacyjnego działania insuliny. Dochodzi do zmniejszenia wychwytu glukozy w tkance tłuszczowej, skórze, fibroblastach i tkance limfoidalnej, a następnie do zwiększonego katabolizmu w tych tkankach i mięśniach. Dostarcza to aminokwasów do glukoneogenezy, która nasila się głównie w wątrobie. Ponadto, glukokortykoidy zmniejszają lipogenezę i zwiększają lipolizę w tkance tłuszczowej, co powoduje uwolnienie glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych.

Glukokortykoidy działają również w celu tłumienia odpowiedzi zapalnych i immunologicznych, a tym samym łagodzą związane z tym niszczenie tkanek i fibroplazję. Jednakże, pod wpływem wysokiego poziomu glikokortykoidów, jest wzmocnienie rozprzestrzeniania się infekcji i zmniejszenie odporności na szereg chorób bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. Glikokortykoidy mogą upośledzać odpowiedź immunologiczną na każdym etapie, począwszy od wstępnej interakcji i przetwarzania antygenów, poprzez indukcję i proliferację immunokompetentnych limfocytów, a następnie produkcję przeciwciał. Zahamowanie szeregu funkcji komórek limfoidalnych przez glikokortykoidy stanowi część podstawy supresji odpowiedzi immunologicznej.

Glikokortykoidy zmniejszają również początkową reakcję zapalną i jej klasyczne objawy w postaci ciepła, obrzęku i bólu. Zmniejsza się stopień przekrwienia, wynaczynienia, migracji komórek i nacieku w miejscu urazu. Szczególnie istotny jest wpływ glikokortykoidów na odpowiedź naczyniową w postaci zwiększonej przepuszczalności, diapedezy i wynaczynienia. Zmniejsza się kapilarny przepływ krwi i dochodzi do mniejszego obrzęku śródbłonka. Ponadto glikokortykoidy hamują szereg mechanizmów fagocytarnych i upośledzają usuwanie cząstek stałych z krwi i limfy. Gromadzenie się pochłoniętych antygenów w makrofagach jest prawdopodobnie związane ze zwiększoną pod wpływem glukokortykoidów stabilnością błon lizosomalnych. Zmniejszona jest zdolność lizosomów do interakcji z fagocytowanym materiałem i uwalniania enzymów hydrolitycznych.

Glukokortykoidy wywierają negatywny wpływ na gojenie się ran. U psów otrzymujących wysokie terapeutyczne stężenia kortykosteroidów nadnerczowych lub u zwierząt z hiperadrenokortycyzmem może dojść do dehiscencji rany po zabiegu chirurgicznym. Podstawowym mechanizmem zaangażowany jest zahamowanie proliferacji fibroblastów i syntezy kolagenu, co prowadzi do zmniejszenia tworzenia tkanki bliznowatej.

Sekrecja hormonów płciowych nadnerczy przez komórki zona reticularis występuje w normalnych warunkach, ale w ilościach śladowych, które prawdopodobnie mają niewielkie znaczenie fizjologiczne. Komórki wydzielnicze wewnętrznej strefy kory syntetyzują progesteron, estrogeny i androgeny. W warunkach patologicznych nadmierne wydzielanie nadnerczowych steroidów płciowych może rzadko występować w związku z nowotworem kory nadnerczy. Objawy kliniczne wirylizmu, przedwczesnego rozwoju płciowego lub feminizacji zależy od tego, który steroid jest wydzielany w nadmiarze, płci pacjenta i wieku wystąpienia.

Układ renina-angiotensyna jest głównym regulatorem produkcji aldosteronu przez zona glomerulosa kory nadnerczy. Renina jest enzymem wydzielanym do krążenia przez komórki aparatu przykłębuszkowego w nerce. Jej działanie polega na rozszczepieniu globuliny osocza – angiotensynogenu, w wyniku czego powstaje angiotensyna I. Ten dekapeptyd jest następnie hydrolizowany do angiotensyny II przez enzym konwertujący. Angiotensyna II jest zarówno silnym wazokonstryktorem, jak i hormonem troficznym dla zony kłębuszkowej kory nadnerczy, powodującym syntezę i wydzielanie aldosteronu. Jest to bardzo labilny peptyd, który jest szybko inaktywowany w osoczu i tkankach przez angiotensynazy.

Szereg czynników reguluje wydzielanie reniny przez nerki. Krótką pętlą” kontroli ujemnego sprzężenia zwrotnego jest bezpośrednie hamowanie przez krążącą angiotensynę II. W „długiej pętli” pośrednie hamowanie wydzielania reniny przez aldosteron odbywa się na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Uwalnianie reniny i ostatecznie wydzielanie aldosteronu jest zwiększone przez warunki, które pogarszają przepływ krwi i ciśnienie do nerek, ciężkie odwodnienie, które powoduje zmniejszenie wewnątrznaczyniowej objętości krwi, i sodu depletion.

Adrenokortykotropina (ACTH) wydzielana przez adenohypophysis jest głównym regulatorem wzrostu kory nadnerczy i aktywności wydzielniczej, zwłaszcza komórek w zonae fasciculata i reticularis. Kora nadnerczy wydziela fizjologiczne ilości kortyzolu tylko w odpowiedzi na stymulację ACTH. Zona glomerulosa (i jej wydzielanie aldosteronu) odpowiada na ACTH, ale na niższym poziomie w porównaniu z zonae fasciculata i reticularis. ACTH wywiera swoje działanie na komórki docelowe poprzez receptor melanokortyny 2, a następnie aktywację cyklazy adenylowej i wytwarzanie wewnątrzkomórkowego mediatora, 3′,5′-monofosforanu adenozyny (cyklicznego AMP). Cykliczny AMP stymuluje pewne kluczowe enzymy (np. kinazy białkowe), aby zainicjować biochemiczne wydarzenia prowadzące do biosyntezy hormonów kortykosteroidowych.

Kontrola wydzielania ACTH przez adenohypophysis jest regulowana przez podwzgórze w dużej mierze poprzez wydzielanie hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH). Peptyd ten jest wydzielany przez neurony podwzgórza do naczyń włosowatych, które tworzą układ wrotny podwzgórzowo-przysadkowy i przenoszą CRH do kortykotropin przysadki. CRH działa poprzez stymulację tworzenia cAMP w obrębie komórek wydzielających ACTH, co powoduje szybkie uwalnianie wstępnie uformowanych ziarnistości wydzielniczych zawierających ACTH. Arginina-wazopresyna produkowana w neuronach podwzgórza może również odgrywać rolę w regulacji wydzielania ACTH u niektórych gatunków.

Negatywne sprzężenie zwrotne kontrola wydzielania ACTH jest wywierana głównie przez krążący poziom kortyzolu działającego na komórki wydzielnicze w podwzgórzu i adenohypophysis. Gdy stężenie kortyzolu w osoczu jest podwyższone poza prawidłowy zakres fizjologiczny (co ma miejsce po podaniu egzogennym lub z guzem nadnercza produkującym kortyzol), wydzielanie ACTH jest hamowane, komórki wydzielnicze w zonae fasciculata i reticularis zmniejszają tempo syntezy i uwalniania hormonów kortykosteroidowych, a kora nadnerczy ulega zanikowi troficznemu. Odwrotnie, gdy poziom kortyzolu jest subnormalny, jest zwiększone uwalnianie ACTH z przysadki mózgowej w próbie zwiększenia wydzielania kortyzolu i powrót poziom krwi w kierunku normalnego.

.