Staples urodziła się w Chicago, w stanie Illinois, 10 lipca 1939 roku. Swoją karierę rozpoczęła wraz z rodzinną grupą w 1950 roku. Początkowo śpiewając lokalnie w kościołach i występując w cotygodniowym programie radiowym, Staplesowie zdobyli przebój w 1956 roku z utworem „Uncloudy Day” dla wytwórni Vee-Jay. Kiedy Mavis ukończyła dzisiejszą Paul Robeson High School w 1957 roku, The Staple Singers ruszyli w trasę. Prowadzeni przez patriarchę rodziny Roebucka „Popsa” Staplesa na gitarze i z głosami Mavis i jej rodzeństwa Cleothy, Yvonne i Pervisa, Staplesowie zostali nazwani „God’s Greatest Hitmakers”.
Z głosem Mavis i piosenkami Popsa, śpiewem i grą na gitarze, Staplesowie ewoluowali z ogromnie popularnych piosenkarzy gospel (z nagraniami na United i Riverside, jak również Vee-Jay), aby stać się najbardziej spektakularną i wpływową grupą opartą na duchowości w Ameryce. W połowie lat 60-tych The Staple Singers, zainspirowani bliską przyjaźnią Popsa z Martinem Lutherem Kingiem Jr, stali się duchowym i muzycznym głosem ruchu na rzecz praw obywatelskich. Wykonywali współczesne przeboje pop z pozytywnym przesłaniem, w tym „A Hard Rain’s a-Gonna Fall” Boba Dylana i wersję „For What It’s Worth” Stephena Stillsa.
Mavis Staples: „I’ll Take You There”, 2:44, The White House
Podczas występu 20 grudnia 2008 roku w programie informacyjnym National Public Radio Wait Wait… Don’t Tell Me!, kiedy Staples została zapytana o jej przeszłe osobiste relacje z Dylanem, przyznała, że „byli dobrymi przyjaciółmi, tak rzeczywiście” i że poprosił jej ojca o rękę w małżeństwie.
The Staples śpiewali piosenki z „przesłaniem”, takie jak „Long Walk to D.C.” i „When Will We Be Paid?”, przynosząc ich poruszającą i artykulacyjną muzykę do ogromnej liczby młodych ludzi. Grupa podpisała kontrakt z wytwórnią Stax Records w 1968 roku, łącząc swoje gospelowe harmonie i głęboką wiarę z muzycznym akompaniamentem członków zespołu Booker T. and the MGs. The Staple Singers hit Top 40 osiem razy między 1971 i 1975, w tym dwa nr 1 singli, „I’ll Take You There”, wyprodukowane przez Al Bell i nagrane i zmiksowane przez Terry Manning, „Let’s Do It Again,” i nr 2 singiel „Who Took the Merry Out of Christmas?”
Staples dokonał jej pierwszy solowy foray podczas gdy w Epic Records z The Staple Singers, wydając samotny singiel „Crying in the Chapel” do mało fanfary w późnych latach 60-tych. Singiel został w końcu ponownie wydany na kolekcji Sony Music Lost Soul z 1994 roku. Jej pierwszy solowy album ukazał się dopiero w 1969 roku, jako samodzielne wydawnictwo dla wytwórni Stax. Po kolejnym albumie Stax, Only for the Lonely, w 1970 roku, wydała album z soundtrackiem, A Piece of the Action, w wytwórni Curtisa Mayfielda, Curtom. Album z 1984 roku (również pod własnym tytułem) poprzedziły dwa albumy nagrane pod kierunkiem gwiazdy rocka Prince’a; Time Waits for No One z 1989 roku, a następnie The Voice z 1993 roku, który magazyn People uznał za jeden z dziesięciu najlepszych albumów 1993 roku. Jej wydanie z 1996 roku, Spirituals & Gospels: A Tribute to Mahalia Jackson, zostało nagrane z klawiszowcem Lucky Petersonem. Nagranie honoruje Mahalię Jackson, bliską przyjaciółkę rodziny i znaczący wpływ na życie Mavis Staples.
Staples dokonała dużego krajowego powrotu wraz z wydaniem albumu Have a Little Faith na chicagowskiej Alligator Records, wyprodukowanego przez Jima Tullio, w 2004 roku. Album zawierał muzykę duchową, częściowo pół-akustyczną.
W 2004 roku, Staples przyczynił się do wydania Verve przez legendarnego gitarzystę jazz-rockowego, Johna Scofielda. Album, zatytułowany That’s What I Say, był hołdem dla wielkiego Raya Charlesa i doprowadził do trasy koncertowej z udziałem Staplesa, Johna Scofielda, pianisty Gary’ego Versace, perkusisty Steve’a Hassa i basisty Ruebena Rodrigueza. Nowy album dla Anti- Records zatytułowany We’ll Never Turn Back ukazał się 24 kwietnia 2007 roku. Ry Cooder-produced koncept album koncentruje się na pieśniach gospel ruchu praw obywatelskich, a także zawierał dwa nowe oryginalne utwory przez Cooder.
Her głos został zsamplowany przez niektóre z największych artystów sprzedaży, w tym Salt 'N’ Pepa, Ice Cube, Ludacris i Hozier. Staples nagrywała z wieloma różnymi muzykami, od swojego przyjaciela, Boba Dylana (z którym była nominowana do nagrody Grammy 2003 w kategorii „Best Pop Collaboration With Vocals” za ich duet w utworze „Gonna Change My Way of Thinking”, z albumu Gotta Serve Somebody: The Gospel Songs of Bob Dylan) do The Band, Raya Charlesa, Prince’a, Nony Hendryx, George’a Jonesa, Natalie Merchant, Ann Peebles i Delberta McClintona. Udzielała się wokalnie na bieżących albumach Los Lobos i Dr. Johna, a także pojawia się na albumach będących hołdem dla takich artystów jak Johnny Paycheck, Stephen Foster i Bob Dylan.
W 2003 roku, Staples wystąpiła w Memphis w Orpheum Theater wraz z kadrą jej kolegów byłych gwiazd Stax Records podczas „Soul Comes Home,” koncertu odbywającego się w połączeniu z wielkim otwarciem Stax Museum of American Soul Music w oryginalnym miejscu Stax Records, i pojawia się na CD i DVD, które zostały nagrane i sfilmowane podczas tego wydarzenia. W 2004 roku powróciła jako artystka gościnna do Stax Music Academy’s SNAP! Summer Music Camp i ponownie wystąpiła w Orpheum z 225 studentami akademii. W czerwcu 2007 roku ponownie powróciła do tego miejsca, aby wystąpić na Stax 50th Anniversary Concert to Benefit the Stax Museum of American Soul Music, wyprodukowanym przez Concord Records, który obecnie jest właścicielem i ożywił wytwórnię Stax Records.
Staples była sędzią 3. i 7. dorocznych nagród Independent Music Awards, mających na celu wspieranie niezależnych artystów.
W 2009 roku Staples, wraz z Patty Griffin i The Tri-City Singers, wydał wersję piosenki „Waiting For My Child To Come Home” na kompilacyjnym albumie Oh Happy Day: An All-Star Music Celebration.
30 października 2010 roku, Staples wystąpiła na Rally to Restore Sanity and/or Fear wraz z piosenkarzem Jeffem Tweedy. W 2011 roku dołączył do niej na scenie na Outside Lands Music And Arts Festival wokalista Arcade Fire, Win Butler. Dwójka wykonała wersję „The Weight” zespołu The Band.
Staples wystąpiła również na 33. Kennedy Center Honors, śpiewając w hołdzie dla honorowego Paula McCartneya.
Staples headlinerem 10 czerwca 2012 r. na Chicago’s Annual Blues Festival w Grant Park.
27 czerwca 2015 r., Staples wystąpił na Park Stage w Glastonbury Somerset UK. W dniu 31 października 2015 roku, Staples wystąpił z Joan Osborne w Waszyngtonie w The George Washington University’s Lisner Auditorium jako część ich Solid Soul Tour.
W lutym 2016 roku ukazał się album Staplesa Livin’ on a High Note. Wyprodukowany przez M. Ward, album zawiera utwory napisane specjalnie dla Staplesa przez Nicka Cave’a, Justina Vernona, tUnE-yArds, Neko Case, Aloe Blacc i innych. Omawiając album Staples powiedział:
Śpiewałem moje piosenki o wolności i chciałem się rozciągnąć i zaśpiewać kilka piosenek, które były nowe. Powiedziałem autorom, że szukam jakichś radosnych piosenek. Chcę zostawić coś, co podniesie ludzi na duchu; jestem tak zajęty sprawianiem, że ludzie płaczą, nie ze smutku, ale zawsze opowiadam część historii, która sprowadziła nas w dół i staram się nas z powrotem podnieść. Ci autorzy piosenek dali mi wyzwanie. Dali mi to uczucie, 'Hej, mogę się powiesić! Wciąż mogę to zrobić! Jest różnorodność i to sprawia, że czuję się odświeżony i zupełnie nowy. Tak jak Benjamin Booker napisał w otwierającym album utworze, 'Mam przyjaciół i mam miłość wokół siebie, mam ludzi, ludzi, którzy mnie kochają.’ Żyję na wysokiej nucie, jestem ponad chmurami. Jestem po prostu taka wdzięczna. Muszę być najszczęśliwszą staruszką na świecie. Tak, rzeczywiście.
W styczniu 2017 roku, Staples pojawił się jako gościnny wokalista na „I Give You Power”, singlu z Arcade Fire przynoszącym korzyści American Civil Liberties Union. W lutym 2017 roku, Staples pojawił się na NPR’s Wait, Wait … Don’t Tell Me! w segmencie „Not My Job”, odpowiadając na pytania dotyczące zespołu rockowego The Shaggs. W kwietniu 2017 roku ukazał się „Let Me Out”, singiel z piątego albumu studyjnego Gorillaz, Humanz, z udziałem Staplesa i rapera Pusha T.
Szesnasty album Staplesa If All I Was Was Black został wydany 17 listopada 2017 roku. Płyta została ponownie wyprodukowana przez Jeffa Tweedy’ego i zawiera wszystkie oryginalne piosenki cowritten przez Mavis i Tweedy. Po wydaniu albumu, Staples odbyła trasę koncertową z Bobem Dylanem. Pojawiła się również na Hootenanny w sezonie 2017/18. W 2018 roku zaśpiewała na singlu Hoziera „Nina Cried Power”.
W maju 2019 roku Staples świętowała swoje 80. urodziny koncertem w Apollo Theater, 63 lata po tym, jak po raz pierwszy pojawiła się w teatrze jako nastolatka ze swoim rodzinnym zespołem, Staple Singers, w 1956 roku. Występ, na którym pojawili się specjalni goście, w tym David Byrne i Norah Jones, jest jednym z serii wspólnych koncertów, które wystawiła w maju, aby uczcić swoje 80. urodziny. Wystąpiła również na festiwalu Glastonbury 2019.
W dniu 3 czerwca 2020 roku, Staples współpracowała nad utworem 'pulling the pin’ z Run The Jewels na ich czwartym albumie studyjnym RTJ4.
.