Kwas foliowy jest syntetyczną formą folianu, rozpuszczalnej w wodzie witaminy z grupy B, która bierze udział w kilku krytycznych funkcjach w organizmie człowieka. Aktywną postacią folianu jest kwas tetrahydrofoliowy. Służy on w reakcjach redukcji jednego węgla. Reakcje te biorą udział w syntezie nukleotydów i aminokwasów1. Aminokwasy wymagające kwasu foliowego do metabolizmu to metionina, cysteina, seryna, glicyna i histydyna. Kwas foliowy służy również jako koenzym w przemianie metioniny do homocysteiny. Konwersja metioniny wymaga również witaminy B12 i B6. Dlatego też niedobór kwasu foliowego lub B12 może powodować podwyższony poziom homocysteiny. Metionina, jako S-adenylometionina (SAM), służy jako donor jednostek węgla do metylowania miejsc w DNA, RNA, białkach i fosfolipidach2. Enzym odpowiedzialny za konwersję jest zależny od ryboflawiny (B3). Istnieją wielopoziomowe interakcje pomiędzy witaminami z grupy B niezbędnymi do syntezy DNA3. Kwas foliowy jest wymagany do erytropoezy, dlatego jego niedobór prowadzi do niedokrwistości megaloblastycznej. Odpowiednie spożycie kwasu foliowego w diecie jest krytyczne dla naprawy DNA i normalnego wzrostu komórek.
Gdy w diecie występuje niedobór kwasu foliowego, konieczna jest doustna suplementacja. Dawkowanie suplementacji różni się w zależności od wieku i schorzeń podstawowych. W populacji ogólnej suplementacja w przypadku niedoboru kwasu foliowego jest utrzymywana w dawce 0,4 mg/dobę. U kobiet w ciąży i karmiących dawka ta może być zwiększona do 0,8 mg/dobę. U osób bez niedoboru w ramach profilaktyki ciąży zalecana dawka wynosi od 0,4 mg/dobę do 1 mg/dobę. Zalecana dawka kwasu foliowego w diecie wynosi 400 µg/dobę dla kobiet i mężczyzn oraz 600 µg/dobę dla kobiet w ciąży. Kobiety karmiące powinny spożywać 500 µg/dobę kwasu foliowego z dietą4. Dawki mogą wymagać zwiększenia u alkoholików i pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe.
W przypadku pacjentów pediatrycznych zalecana dawka żywieniowa różni się w zależności od wieku. Dla dzieci w wieku od 1 do 3 lat RDA wynosi 150 µg/dobę. U dzieci w wieku od 4 do 8 lat wzrasta do 200 µg/dobę, a w wieku od 9 do 13 lat do 300 µg/dobę. Niemowlęta matek karmiących piersią nie wymagają dodatkowej suplementacji kwasem foliowym, jeśli dieta matki jest wystarczająco bogata w kwas foliowy. Stwierdzono, że zawartość kwasu foliowego w mleku wynosi 15,2 ng/mL w siarze, 16,3 ng/mL w mleku przejściowym i 33,4 ng/mL w mleku dojrzałym5. Dla niemowląt, które nie są karmione piersią, wymagane jest 65-80 µg równoważników folianów w diecie na dobę6. Nie zaleca się stosowania nadmiernych dawek kwasu foliowego u kobiet w ciąży. Dawki kwasu foliowego wyższe niż 5000 µg u ciężarnych kobiet okazały się być związane z działaniami niepożądanymi, w tym alergiami oddechowymi, opóźnieniem rozwoju psychoruchowego i insulinoopornością7, 8.
Stężenie kwasu foliowego jest problemem w przypadku kilku leków. Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, a terapia musi być uzupełniona kwasem foliowym w celu zmniejszenia toksyczności. Terapia metotreksatem jest uzupełniona leukoworyną. Leukoworyna (kwas foliowy) jest witalizatorem kwasu foliowego i posiada jego pełną aktywność witaminową. Leukoworyna jest podawana wraz z metotreksatem, aby zapobiec wystąpieniu w komórkach skutków ubocznych terapii9, 10. Może być stosowana w chemioterapii nowotworów, jak również u pacjentów przyjmujących metotreksat z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Leucovorin jest również stosowany w połączeniu z 5-fluorouracil w chemioterapii nowotworów. Wzmacnia ona działanie 5-fluorouracilu poprzez hamowanie tego samego enzymu, który jest celem 5-fluorouracilu: syntazy tymidylanowej11. Leukoworyna jest również przepisywana z pirymetaminą i sulfadiazyną w celu wzmocnienia efektów leczenia toksoplazmozy mózgowej12, 13. Wiadomo, że kwas walproinowy, fenytoina, karbamazepina, prymidon i fenobarbital obniżają poziom folianów14. Oprócz leków przeciwdrgawkowych, leki przeciwnowotworowe takie jak aminopteryna, pemetreksed, pralatreksat i raltitreksed również obniżają poziom kwasu foliowego w surowicy15. Dostosowanie dawki suplementu kwasu foliowego może być konieczne u kobiet w ciąży przyjmujących leki przeciwdrgawkowe16. Wcześniejsze badania wykazały obawy dotyczące interakcji doustnych środków antykoncepcyjnych z kwasem foliowym. Od tego czasu rozwiązano ten problem, stwierdzając, że OCP nie wpływają na poziom kwasu foliowego17.
Wady cewy nerwowej (NTD) spowodowane niedoborem kwasu foliowego zostały stwierdzone w licznych randomizowanych badaniach kontrolowanych. Wykazano, że suplementacja, rozpoczęta w okresie przedkoncepcyjnym, zmniejsza ryzyko pierwszego wystąpienia NTD. Należą do nich anencefalia i rozszczep kręgosłupa. Anencefalia to brak przodomózgowia i sklepienia czaszki. Rozszczep kręgosłupa jest wadą bieguna ogonowego. Rozszczep kręgosłupa ma różne objawy kliniczne, w tym spina bifida aperta (otwarty), cystica, zamknięty, lub rozszczep kręgosłupa obejmujący więcej niż jeden kręg. Należy zauważyć, że NTD związane z niedoborem kwasu foliowego są izolowane i nie są związane z zespołami obejmującymi NTD18. Kobiety, u których w rodzinie występowały NTD, są bardziej narażone na ryzyko urodzenia dzieci z NTD. Mając to na uwadze, zapobieganie pierwszemu wystąpieniu NTD w rodzinie staje się sprawą najwyższej wagi. Dlatego też, przedkoncepcyjne odpowiednie stężenie folianów w surowicy jest niezbędne. Oprócz NTD, badania wykazały, że suplementacja kwasem foliowym zmniejsza również prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z niskim wiekiem ciążowym19. Wrodzone wady serca (CHD) są również związane z niedoborem kwasu foliowego. Badania wykazały zmniejszone ryzyko wystąpienia CHD u matek z odpowiednią suplementacją multiwitaminową i foliową20.
NTDs wykazano w wielu badaniach, że można im zapobiegać poprzez suplementację kwasu foliowego przed poczęciem. Dlatego wszystkie kobiety, które prawdopodobnie zajdą w ciążę, powinny otrzymywać odpowiednią ilość kwasu foliowego poprzez dietę lub suplementację tabletkami doustnymi21. Suplementacja okołokoncepcyjna w tym przypadku odnosi się do co najmniej jednego miesiąca przed poczęciem i dwóch miesięcy po poczęciu. Ponieważ embriogeneza na bardzo wczesnym etapie ciąży jest zaangażowana w zamykanie cewy nerwowej i tworzenie serca, wczesna suplementacja jest niezbędna. Stanowi to problem w przypadku nieplanowanych ciąż, ponieważ większość kobiet nie rozpoczęła jeszcze przyjmowania suplementów prenatalnych. Można temu przeciwdziałać poprzez fortyfikację mąki kwasem foliowym, aby przezwyciężyć niedobory w diecie22. Mając to na uwadze, należy położyć nacisk na odpowiednie poziomy kwasu foliowego w surowicy u wszystkich kobiet, które mogą zajść w ciążę.
Kwas foliowy jest nie tylko zasługuje na uwagę społeczności medycznej ze względu na jego podstawowych funkcji w organizmie, ale również wymaga skupienia uwagi ze względu na jego zdolności zapobiegawcze. Jeśli NTDs i CHDs mogą być znacznie zmniejszone, a następnie więcej wysiłku należy podjąć w celu edukacji publicznej korzyści i wymagania kwasu foliowego. Wszystkie kobiety w wieku reprodukcyjnym powinny otrzymać świadomość na temat znaczenia wielu witamin i kwasu foliowego preconception. Jak powiedział Benjamin Franklin, „uncja zapobiegania jest lepsza niż funt opieki.”
Saneea Almas, MD
InfantRisk Center
1. Bailey L, Gregory JF., 3rd. Folate metabolizm i wymagania. 1999;129(4):779782
2. Wagner C. Biochemiczna rola folianów w metabolizmie komórkowym Bailey, L.B. eds Folate in Health and Disease; 23-42. New York, NY: Marcel Dekker; 1995.
3. Gerhard G, Duell, PB. Hoocysteina i miażdżyca. 1999;10(5):417-428
4. Food and Nutrition Board IoM. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington DC: National Academy Press; 1998:196-305.
5. Cooperman J, Dweck, HS., Newman, LJ., Garbarino, C., Lopez, R. Folian w ludzkim mleku. 1982;36(4):576-580
6. Bailey L. Dietary reference intakes for folate: the debut of dietary folate equivalents. 1998;56(10):294-299
7. Burdge GL, KA. Folic acid supplementation in pregnancy: are there devils in the detail? 2012;108:1924-1930
8. Valera-Grand D ea. Suplementacja kwasu foliowego w ciąży a rozwój psychomotoryczny dziecka po pierwszym roku życia. 2014;168(11):e142611
9. Keshava C, Keshava, N., Whong, W., Nath, J., Ong, T. Inhibition of methotreate-induced chromosal damage by folinic acid in V79 cells. 1998;397(2):221-228
10. McGuire B, Sia, L., Leese, P., Gutierrez, M., Stokstad, E. Pharmakokinetics of leucovorin calcium after intravenous, intramuscular, and oral administration. 1988;7(1):52-58
11. Moran R, Keyomarsi, K. Biochemical rationale for the synergism of 5-fluorouracil and folinic acid. 1987;5:159-163
12. van der Ven A, et al. . Anti-toxoplasma effect of pyrimethamine, trimetoprim and sulphonamides alone and in combination: implications for therapy. 1996;38:75-80
13. Van Delden C, Hirschel, B. Folinic Acid Supplements to Pyrimethamine-Sulfadiazine for Toxoplasma Encephalitis Are Associated with Better Outcome. 1996;173:1294-1295
14. Morrell M. Folic acid and epilepsy. 2002;2:31-34
15. Desmoulin S, Wang, L., Polin, L., et al. Functional loss of reduced folate carrier enhances the antitumor activities of novel antifolates with selective uptake by the proton-coupled folate transporter. 2012;2(4):591-600
16. Battino D, Tomson, T. Postępowanie w padaczce w czasie ciąży. 2007;67(2727-2746)
17. Wilson S, Bivins, BN., Russell, KA., Bailey, LB. Oral contraceptive use: impact on folate, vitamin B(6), and vitamin B(1)(2) status. 2011;69(10):572-583
18. Czeizel A, Dudas, I. Prevention of the first occurance of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. Dec 24 1992;327:1832-1835
19. Hodgetts V, Morris, RK., Francis, A., Gardosi, J., Ismail, KM. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis. 2015;122:478-490
20. van Beynum I, Kapusta, L., Bakker, MK., den Heijer, M., Blom, HJ., de Walle, HE. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case -control study in the northern Netherlands. 2010;31(4):464-471
21. Ray JG, Singh, G. and Burrows, RF. Evidence for suboptimal use of periconceptional folic acid supplements globally. 2004;111:399-408
22. Bestwick JH, W., Morris, JK. ,Wald, NJ. Prevention of Neural Tube Defects: A Cross-Sectional Study of the Uptake of Folic Acid Supplementation in Nearly Half a Million Women. Rosendeld CS, ed. 2014;9(2):e89354
.