Wright zaczął występować na off-Broadwayu w Nowym Jorku i Waszyngtonie, a w 1990 roku pojawił się w swoim pierwszym poważnym filmie jako adwokat w Presumed Innocent, w którym wystąpił Harrison Ford. W 1991 roku Wright dołączył do zespołu repertuarowego The Acting Company Johna Housemana, który wystawił „Sen nocy letniej” i „Węzeł krwi” Athola Fugarda. W 1993 i 1994 roku wystąpił jako Norman „Belize” Arriaga w nagradzanej sztuce Tony’ego Kushnera Anioły w Ameryce. Jego portret pielęgniarza geja zmuszonego do opieki nad Royem Cohnem, który umiera na AIDS, zdobył nagrodę Tony Award dla najlepszego aktora pierwszoplanowego w sztuce teatralnej.
W 1996 roku Wright sportretował malarza Jean-Michela Basquiata w filmie Basquiat, zyskując uznanie krytyków. W latach 90. i na początku XXI wieku Wright wystąpił zarówno w rolach głównych, jak i drugoplanowych w takich filmach jak Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) i Boycott (2001), gdzie dał nagrodzony AFI Award występ jako Martin Luther King Jr. W 2003 roku Wright powtórzył swoją rolę Normana „Belize” Arriagi w wielokrotnie nagradzanej adaptacji Aniołów w Ameryce produkcji HBO. Jego występ przyniósł mu nagrodę Emmy oraz Złoty Glob dla najlepszego aktora drugoplanowego w miniserialu. W 2004 roku wystąpił w remake’u „Kandydata na mandżurianina” Jonathana Demme’a. W lutym 2005 roku Wright powrócił do HBO Films w filmie „Lackawanna Blues”. Wystąpił także gościnnie w serialach The Young Indiana Jones Chronicles i Homicide: Life on the Street.
Wśród jego innych ról filmowych był waszyngtoński adwokat Bennett Holiday w Syrianie (2005). W tym samym roku zagrał ekscentrycznego etiopskiego sąsiada Billa Murraya, Winstona, w Broken Flowers. W 2005 roku wystąpił w sztuce teatralnej This Is How It Goes. Wystąpił także jako jeden z lokatorów w filmie „Lady in the Water”. W 2006 roku Wright wcielił się w postać Felixa Leitera w filmie Jamesa Bonda Casino Royale. Powtórzył tę rolę w Quantum of Solace i zrobi to ponownie w nadchodzącym filmie o Bondzie No Time to Die, który ukaże się w październiku 2021 roku.
W 2007 roku Wright wystąpił w thrillerze suspensowym Inwazja obcych. W 2008 roku sportretował Colina Powella w filmie W. Zagrał Muddy’ego Watersa w Cadillac Records, filmie biograficznym, luźno opartym na powstaniu i upadku Chess Records. W 2010 roku Wright zagrał Jacquesa Corneta w światowej premierze A Free Man of Color w Vivian Beaumont Theater w Lincoln Center for Performing Arts w Nowym Jorku.
Wright gra Beetee w serii filmów The Hunger Games, począwszy od The Hunger Games: Catching Fire, wydany w listopadzie 2013 roku. On również wylądował rolę Dr Valentin Narcisse w sezonie 4 Boardwalk Empire, począwszy od jesieni 2013 roku. Wright został nominowany do trzech nagród Emmys za występ jako Bernard Lowe w serialu HBO’s Westworld.
W marcu 2017 roku Wright pojawił się w reklamie dla Dell Technologies.
W 2018 roku Wright wyprodukował dokument HBO We Are Not Done Yet, który daje głos weteranom wojennym, którzy poprzez sponsorowane przez USO warsztaty artystyczne w Walter Reed National Military Hospital odkrywają moc i uzdrowienie wspólnych doświadczeń, aby zjednoczyć się i znaleźć odporność w obliczu stresu pourazowego. W tym samym roku Wright wystąpił w filmie HBO „O.G.”, opowiadającym o mężczyźnie konfrontującym się z popełnionymi w przeszłości przestępstwami i przygotowującym się do opuszczenia więzienia po kilkudziesięciu latach spędzonych za kratkami. Film został wyreżyserowany przez Madeleine Sackler i w całości nakręcony w zakładzie karnym Pendleton Correctional Facility w pobliżu Indianapolis w stanie Indiana. Film nie tylko był kręcony w działającym więzieniu, ale także wielu więźniów i pracowników zostało zatrudnionych jako aktorzy do filmu, w tym współscenarzysta Wrighta, Theotus Carter, który gra Beechera, młodszego więźnia, którego Louis (postać Wrighta) bierze pod swoje skrzydła, co zagraża dacie zwolnienia Louisa. Podczas kręcenia filmu Wright był czasami mylony z więźniem przez innych prawdziwych więźniów i strażników. Film zadebiutował na antenie HBO 25 lutego 2019 roku. Nick Paumgarten z The New Yorker powiedział: „Występy są wyjątkowo mocne, zarówno przez wolnych do wyjścia profesjonalnych aktorów (zwłaszcza Jeffrey Wright, który gra Louisa, tytułowego 'O.G.’, starszego więźnia na skraju zwolnienia), jak i przez osadzonych neofitów.” Ben Kenigsberg z New York Times powiedział: „Jeffrey Wright daje bogaty, imponujący występ jako były 'burmistrz’ Pendleton Correctional Facility.”
Wright wystąpił w grze wideo The Last of Us Part II jako Isaac, przywódca Washington Liberation Front. Gra została wydana 19 czerwca 2020 roku.
.