Neuroendocrine tumors (NETs) are a broad family of tumors classified by site of origin and histologic characteristics. Na podstawie analizy bazy danych Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), częstość występowania NETs w Stanach Zjednoczonych została oszacowana na 5,25/100 000 w 2004 roku; było to prawdopodobnie niedoszacowanie, biorąc pod uwagę, że guzy te często pozostają niezgłoszone lub niezdiagnozowane. Rakowiaki oskrzeli stanowią od 25% do 30% wszystkich NET, podczas gdy NET przewodu pokarmowego (GEP) stanowią od 65% do 70%. W obrębie przewodu pokarmowego najczęstszymi miejscami powstawania NET są jelito cienkie (w tym wyrostek robaczkowy), żołądek i odbytnica. Rzadko może dochodzić również do zajęcia grasicy i innych miejsc.
Ogromna ilość dowodów wskazuje, że NET trzustki są biologicznie i klinicznie odmienne od innych NET i dlatego nie powinny być grupowane razem z nimi. Również termin „carcinoid” nie powinien być używany do opisu NET trzustki, chociaż jest on używany dla innych NET. Na podstawie zróżnicowania guza, klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia z 2010 roku pogrupowała NET na guzy dobrze zróżnicowane (low- lub intermediate-grade) lub słabo zróżnicowane (high-grade). Chociaż nadal trwają dyskusje na temat najbardziej klinicznie istotnych punktów odcięcia dla tej klasyfikacji, GEP NET z indeksem mitotycznym < 2 mitozy na 10 pól wysokiej mocy (HPF) i indeksem Ki-67 < 3% są uważane za nisko zróżnicowane, a NET z indeksem mitotycznym 2-20 mitoz na 10 HPF i indeksem Ki-67 od 3% do 20% są średnio zróżnicowane. Rakowiaki płuc i grasicy są uważane za typowe, z indeksem mitotycznym < 2 mitozy na HPF i bez martwicy, lub atypowe, z indeksem mitotycznym 2-10 mitoz na HPF i zauważalnymi ogniskami martwicy. NET-y z wyższym indeksem mitotycznym i/lub indeksem Ki-67 są klasyfikowane jako wysoko zróżnicowane lub słabo zróżnicowane. NET mogą być funkcjonalne, produkując hormony, które powodują objawy takie jak klasyczny zespół rakowiaka (przerywany rumień twarzy, biegunka), lub w przypadku NET trzustkowych, objawy związane z nadmiarem insuliny, glukagonu, gastryny lub innych peptydów. NET mogą być również bezobjawowe lub niefunkcjonalne. Dlatego też leczenie NET jest dwutorowe, skupiające się na łagodzeniu objawów w przypadku guzów funkcjonalnych oraz na kontroli progresji onkologicznej u wszystkich pacjentów.
Resekcja chirurgiczna (lub endoskopowa, gdy jest to możliwe) jest leczeniem z wyboru dla większości NET o charakterze lokoregionalnym. W przypadku rakowiaków jelitowych zaleca się chirurgiczną resekcję jelita, regionalną limfadenektomię i dokładne badanie całego jelita w poszukiwaniu dodatkowych zmian. W przypadku rakowiaków wyrostka robaczkowego i odbytnicy, usuniętych odpowiednio przez prostą appendektomię lub endoskopię, dodatkowy zabieg operacyjny jest zalecany w przypadku obecności złych cech rokowniczych, w tym inwazji naczyń limfatycznych i atypowych cech histologicznych, i/lub w przypadku guzów większych niż 2 cm. U pacjentów z chorobą oligometastatyczną resekcja całej widocznej choroby wiąże się z wydłużeniem czasu przeżycia, ale u większości z nich dochodzi do nawrotu choroby, zwykle w ciągu 5 lat. Bez prospektywnych, kontrolowanych badań nie można ustalić, czy poprawa wyników jest spowodowana wyborem do operacji chorych o dobrym rokowaniu, czy też efektem usunięcia guza po resekcji. Lekarze prowadzący leczenie muszą być również świadomi innych potencjalnych powikłań miejscowych NET jelita cienkiego, w tym niedrożności jelita spowodowanej dużą zmianą pierwotną, trakcją krezki lub niedokrwieniem spowodowanym uszkodzeniem naczyń krwionośnych w wyniku powiększenia węzłów chłonnych w regionie, co może wymagać operacji. Również rakowiakowa choroba serca jest niedocenianym powikłaniem i powinna być brana pod uwagę u pacjentów z zespołem rakowiaka z objawami kardiologicznymi oraz u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym.
Wszyscy pacjenci z objawami wtórnymi do produkcji hormonów powinni być leczeni analogiem somatostatyny w momencie rozpoznania. Ostatnia analiza wykorzystująca dane z bazy SEER-Medicare sugeruje, że pacjenci z zespołem rakowiaka mogą być niedostatecznie leczeni, szczególnie we wczesnym okresie choroby u pacjentów w podeszłym wieku. Co więcej, niedoleczenie wydaje się być związane z gorszym przeżyciem. Spośród dostępnych analogów somatostatyny (lanreotyd, oktreotyd i pasyreotyd) jedynie oktreotyd (dostępny w postaci długo działającej, podawanej domięśniowo raz w miesiącu, lub w postaci krótko działającej w przypadku wystąpienia objawów przełomowych) jest obecnie zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do kontroli objawów hormonalnych związanych z NET. Pacjenci mogą wymagać krótko działającego oktreotydu jako dodatku do oktreotydu LAR, zwykle 100-250 μg do 3 razy dziennie w przypadku wystąpienia objawów przełomowych, szczególnie przez pierwsze 10 do 14 dni po wstrzyknięciu LAR w oczekiwaniu na poziom terapeutyczny. U pacjentów z postępującymi lub źle kontrolowanymi objawami, dawki analogów somatostatyny mogą być zwiększane w razie potrzeby; w razie potrzeby można również rozważyć terapię ukierunkowaną na wątrobę, taką jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej, radioembolizacja, chemoembolizacja i rzadko chirurgiczne usunięcie guza.
Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących analogi somatostatyny IM, takie jak oktreotyd LAR, w celu zapewnienia właściwej techniki. W badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę, do 50% wstrzyknięć było potencjalnie niewłaściwie wykonanych, tworząc podskórne złogi, które zostały wykryte w tomografii komputerowej. Należy pamiętać, że może to być spowodowane innymi czynnikami niż zespół rakowiaka – takimi jak wcześniejsze resekcje jelit, zaburzenia funkcji autonomicznych spowodowane wcześniejszymi operacjami oraz zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki spowodowana oktreotydem (która może być kontrolowana za pomocą suplementów enzymów trzustkowych, takich jak kapsułki pankrelipazowe). Terapia systemowa w przypadku nieresekcyjnych, przerzutowych guzów rakowatych płuc, przewodu pokarmowego i trzustki jest bardzo zróżnicowana. Dlatego u pacjentów z NET o nieznanym pochodzeniu (do 13% wszystkich pacjentów z NET w badaniu bazy danych SEER), należy podjąć próbę zidentyfikowania pochodzenia nowotworu na podstawie histologii guza, badań obrazowych i/lub endoskopii (szczególnie w celu ustalenia, czy pacjent ma pierwotny NET trzustki), aby pomóc w podjęciu decyzji o leczeniu. Istnieją kontrowersje dotyczące optymalnego czasu rozpoczęcia terapii w celu uzyskania kontroli onkologicznej (w momencie rozpoznania vs w momencie progresji). Decyzje takie podejmowane są na podstawie analizy potencjalnego ryzyka i korzyści. W naszej praktyce staramy się uważnie obserwować pacjentów z niezłośliwą chorobą o małej objętości, z okresowymi skanami i rozpoczynać terapię w momencie progresji. Pacjentom z guzami o dużej objętości i/lub bardziej agresywnym przebiegu klinicznym, którzy mogą być narażeni na wystąpienie objawów lub zaburzeń czynności narządów przy progresji, proponujemy terapię natychmiast.
GEP NETs
Based on the phase III PROMID study that showed benefit with octreotide LAR over placebo in patients with small bowel carcinoids, with regard to the primary endpoint of time to progression (14.3 months vs 6 months; P = .000072), the role of somatostatin analogs was well-established for disease control. Niedawno zakończone badanie CLARINET rozszerzyło zastosowanie analogów somatostatyny na szerszą grupę GEP NETs, ponieważ wykazało korzyści w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) z lanreotydem w porównaniu z placebo w tej populacji pacjentów (nie osiągnięto vs 18 miesięcy; P = .002), chociaż większość pacjentów miała NETs trzustki lub rakowiaki jelita cienkiego. Lanreotyd (podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym raz w miesiącu) oczekuje obecnie na zatwierdzenie przez FDA w tym wskazaniu na podstawie tych wyników; ponieważ jest on podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym, stanowi potencjalną opcję dla pacjentów, którzy mogą mieć trudności z wstrzyknięciami IM oktreotydu LAR. Chociaż interferon jest potencjalną opcją terapii ratunkowej po niepowodzeniu leczenia analogami somatostatyny u pacjentów z rakowiakiem, jego zastosowanie jest ograniczone ze względu na profil działań niepożądanych. W badaniu III fazy RADIANT-2, w którym randomizowano pacjentów z postępującymi, czynnościowymi guzami rakowiaka do oktreotydu LAR z lub bez inhibitora mTOR (mammalian target of rapamycin) – ewerolimusu, wykazano poprawę mediany PFS o 5,1 miesiąca po dodaniu ewerolimusu. Jednak poprawa ta nie osiągnęła zdefiniowanego wcześniej progu istotności statystycznej; dlatego ewerolimus nie jest obecnie zatwierdzony przez FDA do leczenia czynnościowych guzów rakowiaka. Dane z tego samego badania wykazały również, że dodanie ewerolimusu do oktreotydu znacząco zmniejszyło wydzielanie hormonów. Wyniki badania RADIANT-4 (NCT01524783), do którego zakończono rekrutację, pomogą określić rolę ewerolimusu w nietrzustkowych NET pochodzenia jelitowego i płucnego. Preferujemy włączanie do badań klinicznych pacjentów z nietrzustkowymi NET pochodzenia jelitowego, u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu analogów somatostatyny, jeśli jest to możliwe.
Chociaż NET trzustki mają bardziej agresywny przebieg kliniczny, ostatnie postępy zapewniły dodatkowe ważne opcje leczenia, które zmieniają naturalną historię tej choroby. Duże, kontrolowane placebo badania III fazy u pacjentów z NET trzustki wykazały poprawę PFS dzięki zastosowaniu leków celowanych, takich jak ewerolimus (11 miesięcy vs 4,6 miesiąca; P < .001) oraz inhibitora kinazy wielotyrozynowej czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) – sunitynibu (11,4 miesiąca vs 5,5 miesiąca; P < .001). Retrospektywne i małe, prospektywne badania z randomizacją sugerują, że NET trzustki odpowiadają również na chemioterapię cytotoksyczną: seria badań MD Anderson Cancer Center wykazała odsetek odpowiedzi do 39% po zastosowaniu fluorouracylu, doksorubicyny i streptozocyny. Mniejsze serie sugerowały aktywność temozolomidu w połączeniu z wieloma lekami; jednak temozolomid nigdy nie był prospektywnie oceniany jako pojedynczy lek. Jego rola jest obecnie badana w randomizowanym badaniu II fazy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211 (temozolomid vs temozolomid i kapecytabina; NCT01824875).
Zwykle wybieramy terapię w oparciu o scenariusz kliniczny. Na przykład pacjentom z chorobą o dużej objętości lub z granicznie resekcyjnymi NET trzustki proponujemy chemioterapię w celu usunięcia guza, podczas gdy innym pacjentom proponujemy analog somatostatyny lub lek celowany, w zależności od ich chorób współistniejących i profilu działań niepożądanych leku. Sunitynib wiąże się z nadciśnieniem tętniczym, co odzwierciedla jego aktywność anty-VEGF, podczas gdy ewerolimus może powodować hiperglikemię; dlatego pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą mogą być rozpoczynani od sunitynibu, podczas gdy pacjenci z nadciśnieniem tętniczym mogą być bardziej odpowiedni do terapii ewerolimusem. W przeciwieństwie do NET trzustki, inne rakowiaki przewodu pokarmowego nie reagują na chemioterapeutyki, które nie są zwykle stosowane w tych przypadkach.
Rakowiaki oskrzeli i grasicy
W przeciwieństwie do NET GEP, nie ma wytycznych, które pomogłyby ukierunkować terapię zaawansowanych rakowiaków oskrzeli i grasicy. W przypadkach nieresekcyjnych, zaawansowanych miejscowo, sugeruje się możliwość zastosowania chemioradioterapii. Jednak w retrospektywnej analizie bazy danych SEER dotyczącej raków grasicy, napromienianie nie wykazało korzyści w zakresie przeżycia. W rzeczywistości całkowite przeżycie było znacznie gorsze u chorych, którzy otrzymali napromienianie. Mogło to być spowodowane tendencyjnością wyboru, ponieważ pacjenci z bardziej zaawansowaną chorobą lub niekompletną resekcją częściej otrzymywali napromienianie. Pacjenci z postępującą chorobą z przerzutami byli leczeni analogami somatostatyny, chemioterapeutykami, takimi jak terapia oparta na platynie lub temozolomid, lub lekami celowanymi, takimi jak ewerolimus lub bewacizumab, w małych seriach przypadków i badaniach; żaden z tych leków nie był jednak testowany w badaniach z randomizacją. Trwające badanie LUNA (NCT01563354) porównuje pasireotyd LAR, ewerolimus lub ich połączenie w NET płuc i grasicy.
Inne opcje leczenia
Metody przeztętnicze, takie jak przeztętnicza embolizacja, przeztętnicza chemoembolizacja i przeztętnicza radioembolizacja, są opcjami, które mogą być przydatne do kontroli objawów i choroby u pacjentów z rozsianą, nieresekcyjną chorobą z przewagą wątroby. Brakuje jednak randomizowanych badań oceniających te metody. Terapia radionuklidami receptorów peptydowych (PRRT) jest terapią eksperymentalną opartą na wysokiej częstości występowania receptorów somatostatynowych w komórkach NET i wykazała korzyści w badaniach jednoramiennych. Randomizowane badania, w tym NETTER-1 (PRRT oparta na lutecie-177 vs oktreotyd w dużej dawce u pacjentów z postępującymi NET środkowego odcinka jelita; NCT01578239) i CASTOR (PRRT vs interferon w NET innych niż trzustkowe z opornością na analogi somatostatyny; NCT01860742), dostarczą więcej informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa tego podejścia.
Wnioski
Postępowanie w NET wymaga odpowiedniego przeglądu patologicznego w celu określenia zróżnicowania i stopnia zaawansowania guza, a następnie oceny pod kątem możliwości wykonania resekcji leczniczej. U pacjentów z zaawansowanymi, nieresekcyjnymi NET istnieje kilka opcji leczenia; to, które z nich można rozważyć, zależy od miejsca pochodzenia guza. U wszystkich pacjentów z zaawansowanymi guzami czynnościowymi należy rozważyć zastosowanie analogu somatostatyny. Ostatnie dane sugerują, że analogi somatostatyny opóźniają progresję onkologiczną w GEP NET. Ewerolimus i sunitynib wykazały znaczne korzyści u pacjentów z zaawansowanymi NET trzustki. Chemioterapia cytotoksyczna w NET trzustki powinna być zarezerwowana dla pacjentów z rozległą, objawową lub postępującą chorobą. Rola ewerolimusu w NET innych niż trzustkowe jest oceniana w badaniu RADIANT-4.
Ujawnienie informacji finansowych: Dr Yao jest konsultantem firm Novartis i Ipsen, a wsparcie naukowe otrzymał od firmy Novartis. Dr Dasari nie ma znaczących interesów finansowych ani innych związków z producentami jakichkolwiek produktów lub dostawcami jakichkolwiek usług wymienionych w tym artykule.
1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Sto lat po „carcinoid”: epidemiologia i czynniki prognostyczne dla guzów neuroendokrynnych w 35 825 przypadkach w Stanach Zjednoczonych. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59.
3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.
4. Glazer ES, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Long-term survival after surgical management of neuroendocrine hepatic metastases. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.
5. Shen C, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Octreotide long-acting repeatable use among elderly patients with carcinoid syndrome and survival outcomes: a population-based analysis. Cancer. 2014;120:2039-49.
6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pancreas. 2013;42:878-82.
7. Rinke A, MĂĽller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009;27:4656-63.
8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.
9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2011;378:2005-12.
10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364:514-23.
11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364:501-13.
12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.
13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med. 1992;326:519-23.
14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.
15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Thymic neuroendocrine tumors: a SEER database analysis of 160 patients. Ann Surg. 2010;251:1117-21.
.