4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badanie fizykalne.

Badanie fizykalne przed rozpoczęciem leczenia powinno obejmować szczególną uwagę na piersi i narządy miednicy, jak również rozmaz Papanicolaou.

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe.

Lekarz powinien być wyczulony na najwcześniejsze objawy zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zakrzepowe zapalenie żył, zaburzenia naczyniowo-mózgowe, zatorowość płucna i zakrzepica siatkówki). W przypadku wystąpienia lub podejrzenia któregokolwiek z nich, lek należy natychmiast odstawić.

Zaburzenia oka.

W przypadku nagłej częściowej lub całkowitej utraty wzroku, nagłego wystąpienia proptozy, diplopii lub migreny, lek należy odstawić do czasu przeprowadzenia badań. Jeśli badanie ujawni obrzęk brodawkowaty lub zmiany naczyniowe siatkówki, lek należy odstawić.

Nierówności krwawienia.

U większości kobiet otrzymujących produkt Depo-Provera jako środek antykoncepcyjny wystąpiły zaburzenia rytmu krwawień miesiączkowych. Zmienione wzorce krwawienia, w tym nieregularne lub nieprzewidywalne krwawienia lub plamienia, lub rzadko, obfite lub ciągłe krwawienia. Jeśli nieprawidłowe krwawienie utrzymuje się lub jest ciężkie, należy rozpocząć odpowiednie badania w celu wykluczenia możliwości patologii organicznej, a w razie potrzeby należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
Jak kobiety kontynuowały stosowanie produktu Depo-Provera, mniej doświadczały krwawienia międzymiesiączkowego, a więcej doświadczało amenorrhoea. Do 12. miesiąca amenorrhoea była zgłaszana przez 57% kobiet, a do 24. miesiąca amenorrhoea była zgłaszana przez 68% kobiet stosujących Depo-Provera.3
Płodność i anowulacja z amenorrhoea i (lub) nieregularnymi cyklami miesiączkowymi mogą utrzymywać się przez okres do 18 miesięcy, a czasami dłużej, po pojedynczym lub wielokrotnym wstrzyknięciu produktu Depo-Provera.

Zmiany gęstości mineralnej kości.

Antykoncepcja i endometrioza.

Stosowanie produktu Depo-Provera zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy i jest związane z istotną statystycznie utratą BMD, ponieważ metabolizm kości dostosowuje się do mniejszego stężenia estrogenów. Ta utrata BMD jest szczególnie niepokojąca w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznym okresie akrecji kości. Utrata kości jest większa wraz z wydłużeniem czasu stosowania leku i może nie być całkowicie odwracalna. Nie wiadomo, czy stosowanie produktu Depo-Provera przez młodsze kobiety zmniejszy szczytową masę kostną i zwiększy ryzyko złamań osteoporotycznych w późniejszym życiu.
U dorosłych kobiet obserwowano BMD przez okres 2 lat po zaprzestaniu stosowania produktu Depo-Provera i średnia BMD zwiększyła się, ale nadal utrzymują się niedobory w obrębie całkowitego biodra, szyjki kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego.

U dorastających kobiet zmniejszenie BMD wydaje się być całkowicie odwracalne po zaprzestaniu podawania preparatu Depo-Provera i zwiększeniu produkcji estrogenów przez jajniki.1 Pełny powrót do zdrowia trwał 1,2 roku w przypadku kręgosłupa lędźwiowego, 4,6 roku w przypadku całkowitego biodra i 4,6 roku w przypadku szyjki kości udowej po przerwaniu leczenia. Dłuższy czas trwania leczenia i palenie tytoniu były związane z wolniejszym powrotem do zdrowia (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne, Badania kliniczne, Zmiany BMD u młodocianych kobiet (12 do 18 lat)).
Depo-Provera należy stosować jako długotrwałą (np. dłużej niż 2 lata) metodę antykoncepcji lub leczenia endometriozy tylko wtedy, gdy inne metody antykoncepcji lub leczenia endometriozy są nieodpowiednie. Należy ocenić BMD, jeśli kobieta ma kontynuować długotrwałe stosowanie produktu Depo-Provera.1 U młodocianych kobiet interpretacja wyników BMD powinna uwzględniać wiek pacjentki i dojrzałość układu kostnego.1 Ponieważ utrata BMD może wystąpić u kobiet przed menopauzą, które stosują produkt Depo-Provera długotrwale (dłużej niż 2 lata), należy rozważyć ocenę stosunku korzyści do ryzyka, która uwzględnia również zmniejszenie BMD występujące podczas ciąży i (lub) laktacji.1
Inne metody antykoncepcyjne lub leczenie endometriozy należy uwzględnić w analizie ryzyka/korzyści stosowania produktu Depo-Provera u kobiet z czynnikami ryzyka osteoporozy, takimi jak:
przewlekłe spożywanie alkoholu i/lub palenie tytoniu;
przewlekłe stosowanie leków, które mogą zmniejszać masę kostną, np.np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy;
niski wskaźnik masy ciała lub zaburzenia odżywiania, np. anoreksja nervosa lub bulimia;
metaboliczna choroba kości;
silny wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy.

Onkologia.

Nie ma badań dotyczących wpływu na BMD dużych dawek pozajelitowego produktu Depo-Provera stosowanego w onkologii.
Jednakże w dwóch badaniach klinicznych z udziałem dorosłych kobiet w wieku rozrodczym i młodocianych kobiet, którym podawano produkt Depo-Provera w dawce 150 mg IM co 3 miesiące w celach antykoncepcyjnych, wykazano istotne zmniejszenie BMD (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne, Badania kliniczne). Zmniejszenie stężenia estrogenów w surowicy spowodowane stosowaniem produktu Depo-Provera może powodować zmniejszenie BMD u kobiet w okresie przedmenopauzalnym i może zwiększać ryzyko rozwoju osteoporozy w późniejszym okresie życia2.
Ocena BMD może być wskazana u niektórych pacjentek długotrwale stosujących produkt Depo-Provera.2
Zaleca się, aby wszystkie pacjentki przyjmowały odpowiednią ilość wapnia i witaminy D.4

Ryzyko wystąpienia nowotworów.

Długoterminowa, kontrolowana analiza przypadków stosowania produktu Depo-Provera w celach antykoncepcyjnych wykazała niewielkie lub nie wykazała zwiększonego całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi6 i nie wykazała zwiększonego całkowitego ryzyka wystąpienia raka jajnika,6 wątroby7 lub szyjki macicy.8 W populacji pacjentek stosujących produkt Depo-Provera stwierdzono przedłużone działanie zmniejszające ryzyko wystąpienia raka endometrium9 , z ryzykiem względnym (RR) wynoszącym 0,21 (95% przedział ufności 0,06-0,79). To działanie ochronne utrzymuje się przez co najmniej 8 lat po zaprzestaniu stosowania produktu Depo-Provera.
Ogólne RR raka piersi związane ze stosowaniem produktu Depo-Provera wydaje się wynosić 1,2 (95% CI 0,96-1,52). Jednakże zwiększone RR wynoszące 2,19 (95% CI 1,23-3,89)1 było związane ze stosowaniem produktu Depo-Provera u kobiet, u których pierwsza ekspozycja na lek miała miejsce w ciągu poprzednich 4 lat i które były w wieku poniżej 35 lat. RR zwiększa się u kobiet w wieku od 25 do 34 lat (RR 2 (95% CI 1,0-3,8)) i wzrasta do 4,6 (95% CI 1,4-15,1)) u kobiet w wieku poniżej 25 lat, u których ekspozycja na Depo-Provera trwała dłużej niż 2 lata.11 Ryzyko zachorowania na raka piersi6 było porównywalne w podobnych grupach kobiet, które stosowały albo Depo-Provera, albo doustne środki antykoncepcyjne.
W raporcie Australian Institute of Health and Welfare11 w latach 1983-1985 średnia zapadalność na raka piersi u australijskich kobiet w wieku od 30 do 34 lat wynosiła 20,97/100 000. RR równy 2,19 zwiększa zatem możliwe ryzyko z 20,97 do 45,92 przypadków na 100 000 kobiet. Ryzyko przypisywane wynosi zatem 24,95 na 100 000 kobiet na rok.
Ogólna, nieistotna, względna częstość występowania inwazyjnego płaskonabłonkowego raka szyjki macicy u kobiet, które kiedykolwiek stosowały produkt Depo-Provera, została oszacowana na 1,11 (95% CI 0,95-1,28). Statystycznie nieistotne zwiększenie szacunkowego RR inwazyjnego płaskonabłonkowego raka szyjki macicy było związane ze stosowaniem produktu Depo-Provera u kobiet, które po raz pierwszy były narażone przed 35 rokiem życia (RR od 1,22 do 1,28, 95% CI 0,93-1,70). Nie zaobserwowano tendencji w zakresie ryzyka w zależności od czasu trwania stosowania produktu lub czasu, jaki upłynął od początkowej lub ostatniej ekspozycji.

Ciąże przypadkowe.

Niemowlęta z ciąż przypadkowych, które wystąpiły 1 do 2 miesięcy po wstrzyknięciu produktu Depo-Provera, mogą być narażone na zwiększone ryzyko małej masy urodzeniowej, co z kolei może być związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu noworodka. Ryzyko przypisywane jest małe, ponieważ takie ciąże są rzadkie.12,13
Zaobserwowano znaczne zwiększenie częstości występowania wielomięśniowości i anomalii chromosomalnych u niemowląt osób stosujących produkt Depo-Provera, z których pierwsza była najbardziej widoczna u kobiet w wieku poniżej 30 lat. Niepowiązany charakter tych wad, brak potwierdzenia w innych badaniach, odległa ekspozycja przedkoncepcyjna na Depo-Provera oraz efekty przypadkowe wynikające z wielokrotnych porównań statystycznych sprawiają, że związek przyczynowy jest mało prawdopodobny.14

Ciąża pozamaciczna.

Podobnie jak w przypadku wszystkich form antykoncepcji hormonalnej, pracownicy służby zdrowia powinni zwracać uwagę na możliwość wystąpienia ciąży pozamacicznej u kobiet stosujących produkt Depo-Provera, które zachodzą w ciążę lub skarżą się na silny ból brzucha.

Zakażenia przenoszone drogą płciową.

Produkt Depo-Provera 150 mg/ml jest przeznaczony do zapobiegania ciąży. Kobiety należy poinformować, że zawiesina DMPA do wstrzykiwań nie chroni przed zakażeniami przenoszonymi drogą płciową (STI), w tym zakażeniem HIV (AIDS), ale jednocześnie DMPA jest sterylnym zastrzykiem i stosowana zgodnie z zaleceniami nie naraża ich na zakażenia przenoszone drogą płciową. Bezpieczniejsze praktyki seksualne, w tym prawidłowe i konsekwentne stosowanie prezerwatyw, zmniejszają przenoszenie chorób przenoszonych drogą płciową, w tym HIV.
W każdej sytuacji, w której uzasadnione jest zaprzestanie terapii, lekarz powinien być świadomy powolnej eliminacji preparatu depot.
Kliniczne zahamowanie czynności adrenokortykoidów nie było obserwowane przy małych dawkach, jednak przy dużych dawkach stosowanych w leczeniu nowotworów zgłaszano działanie podobne do kortykoidów. MPA może zmniejszać stężenie hormonu adrenokortykotropowego i hydrokortyzonu we krwi. Badania na zwierzętach wykazują, że MPA posiada aktywność adrenokortykoidową.

Reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne.

Reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne były sporadycznie zgłaszane u pacjentów leczonych IM MPA.

Zatrzymanie płynów.

Ponieważ lek ten może powodować w pewnym stopniu zatrzymanie płynów, stany, na które może wpływać ten czynnik, takie jak padaczka, migrena, astma lub zaburzenia czynności serca lub nerek, wymagają uważnej obserwacji.

Przełomowe krwawienia.

Przełomowe krwawienia mogą wystąpić u pacjentek leczonych z powodu endometriozy. Nie zaleca się żadnej innej interwencji hormonalnej w celu opanowania tego krwawienia. Należy również pamiętać o niefunkcjonalnych przyczynach, a w przypadku niezdiagnozowanego krwawienia z pochwy wskazane są odpowiednie działania diagnostyczne.

Metabolizm węglowodanów.

Zmniejszenie tolerancji glukozy obserwowano u niektórych pacjentek przyjmujących progestageny. Mechanizm tego zmniejszenia jest niejasny. Z tego powodu pacjentki z cukrzycą powinny być uważnie obserwowane podczas leczenia progestagenami.

Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego i drgawki.

Pacjentki, u których w przeszłości występowała depresja psychiczna, powinny być uważnie obserwowane, a lek należy odstawić, jeśli depresja nawraca w poważnym stopniu.

Zmiany masy ciała.

Istnieje tendencja do przybierania na wadze przez kobiety podczas leczenia produktem Depo-Provera. Z początkowej średniej masy ciała wynoszącej 61,8 kg kobiety, które ukończyły 1 rok leczenia produktem Depo-Provera, przybrały na wadze średnio 2,45 kg. Kobiety, które ukończyły 2 lata terapii, przybrały średnio 3,68 kg. Kobiety, które ukończyły 4 lata zyskały średnio 6,3 kg. Kobiety, które ukończyły 6 lat, przytyły średnio 7,5 kg. Dwa procent kobiet wycofało się z dużego badania klinicznego z powodu nadmiernego przyrostu masy ciała.

Przywrócenie płodności.

Depo-Provera wykazuje przedłużone działanie antykoncepcyjne. W dużym amerykańskim badaniu kobiet, które przerwały stosowanie produktu Depo-Provera w celu zajścia w ciążę, dostępne są dane dotyczące 61% z nich. Na podstawie analizy tych danych w oparciu o tabelę cyklu życia oczekuje się, że 65% kobiet, które zajdą w ciążę, może począć dziecko w ciągu 12 miesięcy. 83% może zajść w ciążę w ciągu 15 miesięcy, a 93% może zajść w ciążę w ciągu 18 miesięcy od ostatniego wstrzyknięcia. Mediana czasu dla kobiet, które zajdą w ciążę wynosi 10 miesięcy od ostatniego wstrzyknięcia i mieści się w zakresie od 4 do 31 miesięcy, i nie jest związana z czasem stosowania produktu. Brak dostępnych danych dotyczących 39% pacjentek, które przerwały stosowanie produktu Depo-Provera i utraciły możliwość obserwacji lub zmieniły zdanie.

Funkcja wątroby.

Leczenie produktem Depo-Provera może wpływać na niektóre badania endokrynologiczne i ewentualne badania czynności wątroby. Dlatego, jeśli takie badania są nieprawidłowe u pacjentki przyjmującej produkt Depo-Provera, zaleca się ich powtórzenie po odstawieniu leku. Jeśli wystąpi żółtaczka, należy rozważyć odstąpienie od ponownego podawania produktu Depo-Provera.

Wiek pacjentki.

Wiek pacjentki nie stanowi bezwzględnego czynnika ograniczającego, chociaż leczenie progestagenami może maskować początek klimakterium.

Badania patologiczne.

Należy powiadomić patologa o leczeniu progestyną w przypadku przesyłania odpowiednich próbek.

Podawanie IM.

Przy podawaniu IM może wystąpić naciek pośladków i tworzenie się ropni. Zawiesina IM nie jest przeznaczona do wstrzykiwań podskórnych (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

Ogólne.

Ze względu na przedłużone działanie i wynikające z tego trudności w przewidzeniu czasu wystąpienia krwawienia po wstrzyknięciu, produkt Depo-Provera nie jest zalecany do leczenia wtórnego braku miesiączki lub zaburzeń krwawienia z macicy. W tych stanach zalecana jest terapia doustna.
MPA stosowany w leczeniu pacjentów z nowotworami może wywoływać objawy cushingoidalne.

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby.

W żadnych badaniach klinicznych nie oceniano wpływu choroby wątroby na farmakokinetykę MPA. Jednakże MPA jest eliminowany prawie wyłącznie na drodze metabolizmu wątrobowego, a hormony steroidowe mogą być słabo metabolizowane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek.

Patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, Zatrzymanie płynów.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku.

Brak dostępnych danych.

Stosowanie u dzieci.

Depo-Provera nie jest wskazana przed menarche. Dostępne są dane dotyczące stosowania u młodocianych kobiet (w wieku od 12 do 18 lat)15,16 (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne, Badania kliniczne). Poza obawami związanymi z utratą BMD, oczekuje się, że bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Depo-Provera będą takie same u nastolatek i dorosłych kobiet po menarche.1

Wpływ na badania laboratoryjne.

Stosowanie produktu Depo-Provera może mieć wpływ na następujące badania laboratoryjne:
Stężenie gonadotropiny.
Stężenie progesteronu w osoczu.
Stężenie pregnanodiolu w moczu.
Stężenie testosteronu w osoczu (u mężczyzn).
Poziom estrogenów w surowicy (u kobiet).
Poziom kortyzolu w surowicy.
Test tolerancji glukozy.
Test metyraponowy: stosowanie MPA we wskazaniach onkologicznych może również powodować częściową niewydolność nadnerczy (zmniejszenie odpowiedzi osi przysadka-nadnercza) podczas badania z użyciem metyraponu. Dlatego przed podaniem metyraponu należy wykazać zdolność kory nadnerczy do odpowiedzi na hormon adrenokortykotropowy.
Stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe są zmniejszone.
Wartości testu krzepnięcia dla protrombiny (czynnik II) oraz czynników VII, VIII, IX i X mogą ulec zwiększeniu.