Frontiers | Cumulative Live Birth Rates of Good and Low Prognosis Patients According to POSEIDON Criteria: A Single Center Analysis of 18,455 Treatment Cycles | Endocrinology

20 grudnia, 2021

Introduction
Materiały i metody
Kryteria włączenia
Stymulacja jajników i pobieranie komórek jajowych
Polityka transferu embrionów
Pierwotne pomiary wyników i analiza statystyczna
Wyniki
Parametry oocytów i zarodków
Pregnancy Outcomes and Cumulative Live Birth Rate (CLBR)
Dyskusja
Wniosek
Dostępność danych
Oświadczenie etyczne
Author Contributions
Funding
Oświadczenie o konflikcie interesów
Podziękowania

Introduction

Ostatnio opracowano nowy system, kryteria POSEIDON, w celu sklasyfikowania pacjentek z niepłodnością o niskim rokowaniu, poddawanych leczeniu technikami wspomaganego rozrodu (ART) (1). Jest to użyteczny system identyfikacji i klasyfikacji pacjentek z obniżoną rezerwą jajnikową lub słabą odpowiedzią jajników (POR), dostarczający wskazówek dla diagnostyki i postępowania z tymi pacjentkami (2). W oparciu o ilościowe i jakościowe parametry, takie jak wiek, biomarkery rezerwy jajnikowej oraz odpowiedź jajników, zaproponowano cztery podgrupy. Nowe kryteria, wprowadzając bardziej szczegółową stratyfikację POR, znacząco zmniejszyły heterogeniczność pacjentek spełniających kryteria bolońskie (3), co może wyróżnić podgrupy pacjentek w obrębie populacji POR, które mogłyby zostać zidentyfikowane i odnieść korzyści z określonych interwencji (4). Pomimo ustanowienia kryteriów POSEIDON, wraz z pewnymi specyficznymi zaleceniami dotyczącymi leczenia, zaproponowanymi dla poszczególnych podgrup pacjentek (5), nadal brak jest wystarczających dowodów na poparcie ważności parametrów stosowanych w kryteriach POSEIDON, jak również oceny wyników w różnych podgrupach.

Wśród czterech grup opartych na kryteriach POSEIDON, grupa 1 jest niewątpliwie najlepiej rokującą grupą, biorąc pod uwagę jej młody wiek i prawidłową rezerwę jajnikową, podczas gdy grupa 4 ma najgorsze rokowanie z powodu zaawansowanego wieku i zmniejszonej rezerwy jajnikowej. Interesujące jest jednak pytanie, kto osiągnie lepszy wynik ciążowy: kobiety starsze (grupa 2) z prawidłową rezerwą jajnikową czy kobiety młode (grupa 3) z obniżoną rezerwą jajnikową. Skumulowany wskaźnik żywych urodzeń (cumulative live birth rate – CLBR) jest uważany za preferowaną miarę sukcesu leczenia IVF (6). Dotychczas istniało bardzo niewiele doniesień na temat CLBR czterech grup pacjentek zdefiniowanych według kryteriów POSEIDON.

Charakterystyka i rokowanie pacjentek powinny być wykorzystane do opracowania strategii postępowania klinicznego. Celem tego badania jest scharakteryzowanie pacjentów o niskim rokowaniu w celu ułatwienia podejmowania decyzji dotyczących leczenia. W tym badaniu przeanalizowano charakterystykę wyjściową i wyniki grup pacjentów zdefiniowanych według kryteriów POSEIDON, a CLBR wynikający z jednego cyklu aspiracyjnego zapłodnienia in vitro (IVF)/intracytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemnika (ICSI) zaproponowano jako pierwszorzędowy pomiar wyników dla pacjentów o niskim rokowaniu poddawanych leczeniu IVF (7).

Materiały i metody

To retrospektywne badanie obejmowało 18 455 świeżo zaaspirowanych cykli IVF z późniejszymi transferami zamrożonych zarodków od stycznia 2014 r. do stycznia 2017 r. w naszym centrum. Wynik żywych urodzeń był śledzony przez co najmniej 2 lata do stycznia 2019 roku. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną ds. Klinicznego zastosowania technologii wspomaganego rozrodu u ludzi w Northwest Women’s and Children’s Hospital (nr 2018002). Komitet etyczny zatwierdził to badanie odstąpił od konieczności uzyskania świadomej zgody. Wszystkie badania przeprowadzono zgodnie z odpowiednimi wytycznymi i przepisami.

Kryteria włączenia

Pacjentki skategoryzowano zgodnie z kryteriami POSEIDON:

Pacjentki o niskim rokowaniu

Grupa 1 (n = 879 cykli): Wiek < 35 lat, antral follicle count (AFC) ≥ 5, liczba oocytów pobranych ≤ 9 w poprzednim cyklu;

Grupa 2 (n = 482 cykle): Wiek ≥ 35 lat, AFC≥5, poprzednia liczba oocytów pobranych ≤ 9 w poprzednim cyklu;

Grupa 3 (n = 858 cykli): Wiek < 35 lat, AFC < 5;

Grupa 4 (n = 1 306 cykli): Wiek ≥ 35 lat, AFC < 5;

Chore bez niskiego rokowania

Grupa 5 (n = 664 cykle): AFC ≥ 5, wcześniejsza stymulacja jajników > 9 oocytów;

Grupa 6 (n = 13708 cykli): AFC ≥ 5, brak wcześniejszej stymulacji jajników.

Schemat przepływu i procedurę przetwarzania danych przedstawiono na rycinie 1. Dane demograficzne i podstawową charakterystykę pacjentek przedstawiono w Tabeli 1.

RYSUNEK 1

Rysunek 1. Schemat przepływu i przetwarzanie danych.

TABELA 1

Tabela 1. Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa.

Stymulacja jajników i pobieranie komórek jajowych

Protokół stymulacji jajników (OS) był ustalany indywidualnie w zależności od wieku kobiety, wskaźnika masy ciała (BMI), stężenia podstawowego hormonu stymulującego pęcherzyki (FSH) i liczby pęcherzyków antralnych (AFC). 94,33% pacjentek po IVF otrzymało rekombinowane i/lub podawane z moczem gonadotropiny (rFSH/hMG) w protokole agonisty lub antagonisty GnRH, a następnie IVF lub ICSI. U kobiet z obniżoną rezerwą jajnikową stosowano protokół łagodnej stymulacji, stymulację jajników w fazie lutealnej lub cykl naturalny. Ludzka gonadotropina menopauzalna (hMG, Li Zhu, Chiny) była dodawana do protokołu łagodnej stymulacji lub protokołu szanghajskiego, w zależności od odpowiedzi pacjentek na stymulację. Ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) 4,000-10,000 IU lub rekombinowana hCG (r-hCG, MerckSerono S.p.A.) 250μg była podawana, gdy 2-3 pęcherzyki osiągnęły rozmiar 17 mm lub większy. Trzydzieści sześć godzin później dokonywano pobrania oocytów metodą przezpochwowej aspiracji ultrasonograficznej. Parametry stymulacji jajników w każdej z grup przedstawiono w Tabeli 2.

TABELA 2

Tabela 2. Parametry stymulacji jajników.

Polityka transferu embrionów

Procedury przetwarzania oocytów i rozwoju zarodków, jak również system punktacji zarodków zostały opisane w naszych poprzednich artykułach (8, 9). Zarodki klasy 1-3 w dniu 3 były uważane za zarodki nadające się do użytku, a zarodki klasy 1-2 były uważane za zarodki dobrej jakości. Wszystkie transfery świeżych zarodków (ET) przeprowadzono w 3. lub 5. dniu. W przypadkach z wystarczającą liczbą (≥ 3-4) zarodków dobrej jakości w 3. dobie, stosowano transfer blastocyst w 5. dobie. Oprócz zarodków transferowanych, dodatkowe zarodki pacjentek były witryfikowane w 3. dniu lub w stadium blastocysty (5-6 dzień). Zarodki w stadium rozszczepienia 1-3 w 3. dobie życia oraz blastocysty z wynikiem Gardnera powyżej 4CC poddawano kriokonserwacji (Cryo-top, system otwarty, Kuwayama). Metody i procedura Frozen ET zostały szczegółowo opisane w poprzednich badaniach weryfikacyjnych przeprowadzonych przez nasz zespół (8, 9). W przypadku niepowodzenia implantacji w świeżym cyklu, transfer zamrożonych zarodków (frozen-thawed embryo transfer – FET) przeprowadzano z wykorzystaniem pozostałych zeszklonych zarodków lub blastocyst. Pacjentki w wieku poniżej 35 lat z dobrej jakości zarodkami zachęcano do transferu pojedynczego zarodka. W przypadku pacjentek z nieprawidłową macicą (np. macica bliznowata, wady rozwojowe macicy) i/lub w innych przypadkach kolidujących z ciążą bliźniaczą, również stosowano politykę transferu pojedynczego zarodka. Progesteron podawano domięśniowo (60 mg/dobę) w celu podtrzymania fazy lutealnej od dnia pobrania oocytów do uzyskania ujemnego wyniku stężenia beta-hCG w surowicy lub do 8 tygodnia ciąży.

Pierwotne pomiary wyników i analiza statystyczna

Pierwotnym wynikiem było skumulowane żywe urodzenie (CLB) zdefiniowane jako co najmniej jedno żywe urodzenie wynikające z jednego zaaspirowanego cyklu ART w świeżej ET lub w późniejszym FET w odniesieniu do liczby pobranych oocytów. Licznik obliczeń CLBR stanowiła suma żywych urodzeń uzyskanych w cyklach FET oraz żywych urodzeń w cyklach świeżych. W przypadku, gdy u pacjentki wystąpiły porody mnogie, do analizy wliczano tylko pierwszy poród. CLBR zdefiniowano jako skumulowaną liczbę żywych urodzeń przypadających na przezpochwową aspirację oocytów zgodnie z definicją terminologiczną (7, 10) Jeden cykl leczenia zdefiniowano jako pobranie oocytów. Jeden pełny cykl leczenia odnosił się do cyklu leczenia, który osiągnął żywe urodzenie lub cyklu leczenia, który nie osiągnął żywego urodzenia ze wszystkimi przeniesionymi zarodkami. Skumulowany wskaźnik żywych urodzeń w tym badaniu został obliczony na podstawie pełnego cyklu leczenia, więc pacjenci (n = 337) niekompletnego leczenia zostali wykluczeni.

Przetwarzanie danych i analiza statystyczna zostały wykonane przy użyciu oprogramowania EmpowerStats (www.empowerstats.com) i pakietów oprogramowania statystycznego R. Aby ocenić iloraz szans (OR) wystąpienia CLBR w różnych grupach pacjentek, utworzono model regresji wielozmiennej z potencjalnymi czynnikami zakłócającymi jako zmiennymi i skorygowano go o rok leczenia, BMI kobiety, rodzaj niepłodności, czas trwania niepłodności, płodność, parzystość, główną etiologię, protokół OS, rodzaj gonadotropiny i dawkę początkową FSH. Pacjentki były włączane do badania przez 3 lata, w trakcie których dokonywano rewizji procedury IVF. W celu wyeliminowania błędów spowodowanych tym czynnikiem, skumulowany wskaźnik żywych urodzeń skorygowano o rok leczenia. BMI kobiety, typ niepłodności, czas trwania niepłodności, płodność, parzystość i główna etiologia były ważnymi czynnikami wpływającymi na ciążę i urodzenie żywego dziecka na podstawie doświadczenia lub literatury. Protokół OS, rodzaj gonadotropiny i dawka początkowa FSH są kluczowymi wskaźnikami wpływającymi na liczbę pobranych oocytów i ostatecznie na łączną szansę żywych urodzeń.

Wyniki

Parametry oocytów i zarodków

TABELA 3

Tabela 3. Parametry oocytów i zarodków oraz CLBR.

Pregnancy Outcomes and Cumulative Live Birth Rate (CLBR)

Niezgodnie z rozkładem liczby oocytów i zarodków w poszczególnych grupach, CLBR w kolejności od najwyższego do najniższego wynosił 44.6% w grupie 1 (n = 879), 35,5% w grupie 3 (n = 858), 24,5% w grupie 2 (n = 482) i 12,7% w grupie 4 (n = 1306). Przeprowadzono analizę regresji wielozmiennowej z uwzględnieniem zmiennych mogących działać jako czynniki zakłócające, które opisano w tabelach 1, 2. Skorygowane ilorazy szans (OR) dla CLBR wraz z ich 95% przedziałami ufności (CI) przedstawiono w tabeli 4. Zgodnie z tendencją wyników nieskorygowanych CLBR w grupie 3 (OR 0,9, 95% CI 0,7-1,2, p = 0,615) był nieznacznie niższy, a w grupie 5 (OR 1,3, 95% CI 0,9-1,7, p = 0,111) nieznacznie wyższy niż CLBR w grupie 1 bez istotnej różnicy statystycznej. CLBR w grupie 2 był istotnie niższy niż w grupie 1 (OR 0,6, 95% CI 0,4-0,8, p = 0,004), a CLBR w grupie 4 był najniższy (OR 0,4, 95% CI 0,3-0,6, p < 0,001) w porównaniu z grupą 1. W tabeli 5 przedstawiono wyniki ciąż po świeżym transferze lub FET u pacjentek o niskim rokowaniu. Wskaźniki implantacji w grupach wiekowych (grupa 2 i grupa 4) były istotnie niższe niż w grupach młodych (grupa 1 i grupa 3).

TABELA 4

Tabela 4. Analiza regresji logistycznej dla CLBRs.

TABELA 5

Tabela 5. Pregnancy outcomes per transfer both fresh and frozen embryo transfer in low prognosis patients.

Na rycinie 2 przedstawiono wykres trendu kluczowych zdarzeń u pacjentów o niskim rokowaniu. Pomiędzy grupą 2 i grupą 3 po transferze zarodków nastąpiło przecięcie linii trendu. Pacjentki z grupy 2 (wiek ≥35 lat; AFC ≥ 5) miały wyższe AFC, więcej pobranych oocytów, więcej embrionów i więcej embrionów dobrej jakości, ale obniżony wskaźnik implantacji i CLBR. Przeciwnie, chociaż pacjenci z grupy 3 (wiek < 35; AFC < 5) mieli mniej oocytów i zarodków, CLBR okazała się wyższa niż w grupie 2. Analizę SWOT 4 grup pacjentów o niskim rokowaniu zdefiniowanych na podstawie kryteriów POSEIDON przedstawiono na rycinie 3.

RYSUNEK 2

Rysunek 2. Wykres trendu kluczowych zdarzeń u chorych o niskim rokowaniu. Nastąpiło przecięcie linii trendu pomiędzy grupą 2 (czerwona) i grupą 3 (niebieska) po transferze zarodków. Oś X przedstawia średnią liczbę AFC, liczbę oocytów, liczbę embrionów, liczbę embrionów dobrej jakości, wskaźnik implantacji i wskaźnik skumulowanych żywych urodzeń. Oś Y po lewej stronie przedstawia liczbę pierwszych czterech zmiennych (n), a oś Y po prawej stronie przedstawia wskaźnik dwóch ostatnich zmiennych (%).

RYSUNEK 3

Rysunek 3. Analiza SWOT 4 grup chorych o niskim rokowaniu zdefiniowanych według kryteriów POSEIDON.

Dyskusja

Głównym wnioskiem z tego retrospektywnego badania w populacji zdefiniowanej według kryteriów POSEIDON było to, że CLBR była najwyższa w grupie 1, następnie w grupie 3 i grupie 2, a najniższa w grupie 4. Zgodnie z naszymi wynikami CLBR młodych kobiet ze słabą rezerwą jajnikową (grupa 3) był nieco niższy niż CLBR młodych kobiet z dobrą rezerwą jajnikową i wcześniejszą niską odpowiedzią (grupa 1). Chociaż pacjentki z grupy 2 (wiek ≥ 35 lat; AFC ≥ 5) miały lepszą rezerwę jajnikową, więcej oocytów i więcej zarodków, to jednak CLBR i odsetek implantacji, odwrotnie, były niższe niż u pacjentek z grupy 3, z gorszą rezerwą jajnikową, mniejszą liczbą oocytów i mniejszą liczbą zarodków. Odkrycie to może ułatwić opracowanie strategii postępowania z pacjentkami o niskim rokowaniu.

Nowatorskie kryteria POSEIDON mają na celu identyfikację i stratyfikację pacjentek o niskim rokowaniu na cztery odrębne grupy w oparciu o wiek kobiety, AFC i odpowiedź jajników w poprzednim cyklu (4). Pacjentki z grupy 2 charakteryzowały się dobrą rezerwą jajnikową i zaawansowanym wiekiem, dokładnie odwrotnie niż pacjentki z grupy 3, które mają słabą rezerwę jajnikową, ale są w młodszym wieku. Badania (11-13) wykazały, że CLBR wzrasta wraz z liczbą pobranych oocytów nawet u kobiet w zaawansowanym wieku (14). Sugerowano, że liczba pobranych oocytów jest bardzo ważną zmienną niezależnie związaną z CLBR. Oczekiwano, że pacjentki z grupy 2 z większą liczbą oocytów będą miały lepsze rokowanie niż pacjentki z grupy 3, ponieważ pacjentki z grupy 2 miały więcej zarodków do transferu. Jednakże CLBR i wskaźnik implantacji były odwrotnie wyższe w grupie 2 niż w grupie 3.

Nasze wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami (15, 16) dotyczącymi związku rezerwy jajnikowej z wynikami ciąż. Chang i wsp. (15) stwierdzili niższy odsetek prawidłowych zapłodnień, rozszczepień, zarodków wysokiej jakości, implantacji i ciąż u starszych kobiet niż u młodszych z obniżoną rezerwą jajnikową. Główną przyczyną był niekorzystny wpływ starzejącego się oocytu na wynik ciąży (niski wskaźnik implantacji i wysoki wskaźnik utraty ciąży), spowodowany nieprawidłowościami chromosomalnymi (17) i dysfunkcją cytoplazmy (18). Spadek płodności wraz ze starzeniem się dotyczy zarówno ilości, jak i jakości oocytów. Implantacja i poronienie są związane z jakością oocytów, ale niekoniecznie z rezerwą jajnikową (16). Dobra rezerwa jajnikowa w grupie 2 zwiększałaby możliwość uzyskania większej liczby oocytów i zarodków do transferu, ale jednocześnie wyższy wskaźnik aneuploidii prowadziłby do niskiego wskaźnika implantacji i wysokiego wskaźnika poronień.

W odniesieniu do postępowania z pacjentami z grupy 2, należy zwrócić większą uwagę na opracowanie strategii poprawy jakości oocytów niż ich ilości lub ilości zarodków. Ponieważ w grupie 2 więcej zarodków uzyskuje się w dniu 3, hodowanie zarodków do stadium blastocysty w celu transferu jest dobrą opcją. Zarodki z dnia 5-6 mają niższy wskaźnik aneuploidii segmentalnej (19) i wyższą żywotność do implantacji (20) niż zarodki z dnia 2-3. Preimplantacyjne badania genetyczne w kierunku aneuploidii (PGT-A) są również korzystne dla kobiet w zaawansowanym wieku, aby wybrać euploidalny zarodek do transferu (21). Alternatywną opcją może być optymalny schemat stymulacji jajników w celu poprawy jakości oocytów (22, 23). Suplementy, takie jak dehydroepiandrosteron, były próbowane w celu poprawy rozwoju pęcherzyków (24), chociaż nie ma wystarczających dowodów na poparcie ich stosowania u tych pacjentek.

Pacjentki z grupy 3 (wiek < 35 lat; AFC < 5 lat) miały słabą rezerwę jajnikową, u których spodziewano się słabej odpowiedzi na leczenie z gorszym wynikiem ciążowym. Co ciekawe, odsetek oocytów wyrzuconych (145,3% oocytów pobranych na AFC) w grupie 3 był znamiennie wyższy niż w pozostałych grupach, chociaż dawka początkowa FSH nie była znamiennie zwiększona (tab. 2). Sugeruje to, że odpowiedź pęcherzyków antralnych na gonadotropinę mogła osiągnąć granicę swoich możliwości, dlatego też dalsze zwiększanie dziennych dawek gonadotropiny nie przyniesie dodatkowych korzyści w zakresie liczby oocytów (25). Ocena wrażliwości jajników na FSH jest kluczowym elementem poprawy wskaźników powodzenia IVF u tych pacjentek o niskim rokowaniu i otwiera nowe perspektywy leczenia (26). Wysoki wskaźnik produkcji oocytów w przeliczeniu na AFC w grupie 3 potwierdził również zalecenie podawania maksymalnej dawki dobowej 300 IU rFSH (5). W przypadku pacjentek z grupy 3, więcej wysiłków należy skupić na zwiększeniu liczby oocytów, ponieważ kliniczny wynik ciążowy jest zapewniony po uzyskaniu oocytów.

Pacjentki z grupy 5 były pacjentkami o niezbyt niskim rokowaniu, które miały dobrą odpowiedź jajników (więcej niż 9 oocytów w poprzednim pobraniu), jednakże większość z tych pacjentek nie zdołała urodzić dziecka w poprzednim cyklu IVF. Porównuj±c z innymi pacjentkami o nienajgorszym rokowaniu, u których zastosowano pierwsze leczenie IVF (grupa 6), chociaż pacjentki z grupy 5 miały więcej AFC i liczbę pobranych oocytów, rozwój zarodka i wynik ci±ży były gorsze niż u pacjentek z grupy 6. Dlatego też niepowodzenie u pacjentek z dobr± odpowiedzi± jajników w pierwszym cyklu IVF może być złym rokowaniem dla kolejnego leczenia IVF.

Czynnik miedniczkowo-tubalny jest najczęstsz± przyczyn± niepłodno¶ci, stanowi±c około 10,8-78,3% niepłodnych kobiet w Chinach (27, 28). Czynnik tubalny obejmuje głównie niedrożność kanalików i patologię otrzewnej powodującą zrosty, które rozpoznawano na podstawie histerosalpingografii i laparoskopii. Dominującą przyczyną niepłodności spowodowanej czynnikiem tubalnym była choroba zapalna miednicy mniejszej (PID), salpingitis i endometrioza (29). W grupach pacjentek objętych niniejszym badaniem czynnik tubalny stanowił główną etiologię niepłodności, wahając się od 62,9 do 71,4%, co było wynikiem wyższym niż u kobiet z niepłodnością w innych krajach i regionach. Dlatego należy zachować ostrożność w interpretacji szerszych implikacji wyników.

Limitations are related to the retrospective nature of the study and the fact that the data was from a single center also weakens the universality of our observations. Innymi potencjalnymi ograniczeniami może być fakt, że protokół z analogiem nie-GnRH był stosowany u niektórych kobiet ze zmniejszoną rezerwą jajnikową, a nie u tych z prawidłową rezerwą jajnikową. W badaniu nie uwzględniono świeżych cykli, które nie przyniosły żadnych oocytów, na przykład cykli z anulowaniem stymulacji jajników.

Wyniki tego badania mogą dostarczyć nowych spostrzeżeń dla rozwoju strategii postępowania u pacjentek o niskim rokowaniu. W celu ułatwienia postępowania z pacjentkami o złym rokowaniu w klinice przeprowadzono analizę SWOT, która została zaczerpnięta z raportów POSEIDON (1, 2, 4, 5) oraz z danych zawartych w niniejszym badaniu. Reaktywność pęcherzyków antralnych na gonadotropinę była wyjątkowo wyższa w grupie 3 niż w pozostałych grupach. Biorąc pod uwagę satysfakcjonujący wynik CLBR w grupie 3, w celu zwiększenia wydajności oocytów sugerujemy podjęcie próby większej liczby stymulacji jajników, ale nie silniejszej stymulacji jajników poprzez nadmierną dobową dawkę gonadotropiny. Chociaż u pacjentek z grupy 2 stwierdzono większą rezerwę jajnikową oraz większą liczbę oocytów i zarodków, CLBR był niższy od oczekiwanego. Strategia postępowania w grupie 2 powinna polegać raczej na poprawie wskaźnika żywych urodzeń niż na zwiększaniu liczby pobieranych oocytów.

Wniosek

W podsumowaniu, niezgodnie ze schematem dystrybucji liczby oocytów i liczby zarodków w poszczególnych grupach pacjentek, CLBR w kolejności od najwyższej do najniższej występowały w grupie 1 (młode kobiety z dobrą rezerwą jajnikową), grupie 3 (młode kobiety ze słabą rezerwą jajnikową), grupie 2 (kobiety w zaawansowanym wieku z dobrą rezerwą jajnikową) i wreszcie w grupie 4 (kobiety w zaawansowanym wieku ze słabą rezerwą jajnikową.

Dostępność danych

Surowe dane potwierdzające wnioski zawarte w tym manuskrypcie zostaną udostępnione przez autorów, bez zbędnych zastrzeżeń, każdemu wykwalifikowanemu badaczowi.

Oświadczenie etyczne

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną ds. Klinicznego Zastosowania Technologii Wspomaganego Rozrodu u Ludzi w Northwest Women’s and Children’s Hospital (nr 2018002). Komisja etyczna, która zatwierdziła to badanie, odstąpiła od konieczności uzyskania świadomej zgody. Wszystkie badania zostały przeprowadzone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi i przepisami.

Author Contributions

WS i JS wymyślili i zaprojektowali badanie. WS i WZ sporządzili i poprawili manuskrypt. WS, ZZ, i WZ przeanalizowali i zinterpretowali dane. LT, ZZ, i HZ zebrali i oczyścili dane. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Funding

Badanie zostało sfinansowane przez General Projects of Social Development in Shaanxi Province (nr 2018SF-247) i Personnel Training Program of Northwest women and children’s Hospital (2018ZD02).

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych relacji, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Podziękowania

Dziękujemy wszystkim klinicystom, naukowcom i embriologom w Północno-Zachodnim Szpitalu dla Kobiet i Dzieci za pomoc w zbieraniu danych, a także wszystkim pacjentom za ich wkład w to badanie. Z wdzięcznością dziękujemy dr Xinglin Chen z Department of Epidemiology and Biostatistics, X&Y solutions Inc. w Bostonie za jej wkład we wsparcie statystyczne.

1. Alviggi C, Andersen CY, Buehler K, Conforti A, De Placido G, Esteves SC, et al. A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil Steril. (2016) 105:1452-3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.02.005