RESEARCH DESIGN AND METHODS
Patients and procedures
We aimed to include 400 patients with type 2 diabetes between 30 and 80 years of age who had received a diagnosis of diabetes after 25 years of age, u których nigdy nie wystąpił epizod kwasicy ketonowej, a leczenie obniżające stężenie glukozy we krwi wcześniej polegało na stosowaniu leków doustnych, a obecnie wyłącznie insuliny lub połączenia insuliny i metforminy. Z badania wykluczono kobiety w ciąży i starające się zajść w ciążę, pacjentów z szacowanym przez Cockrofta-Gaulta klirensem kreatyniny <50 ml/min (17) lub niskim stężeniem cholinesterazy osoczowej (wartość referencyjna, ≥3,5 jednostki/l) (18) oraz pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (klasa III/IV wg New York Heart Association) lub innymi poważnymi chorobami medycznymi lub psychiatrycznymi.
Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Medyczne komisje etyczne trzech uczestniczących szpitali zatwierdziły protokół badania. Badanie było i jest prowadzone zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (CPMP/ICH/135/95) z dnia 17 lipca 1996 r. oraz zgodnie z Deklaracją Helsińską (wersja poprawiona Hongkong, 1989).
Projekt badania
Próba HOME została przeprowadzona w przychodniach trzech szpitali nieakademickich (Hoogeveen, Meppel i Coevorden). Projekt badania składał się z trzech faz (ryc. 1). W 12-tygodniowej fazie przed randomizacją dążono do optymalizacji kontroli glikemii poprzez intensywne monitorowanie stężenia glukozy i dostosowanie insuliny (docelowe stężenie glukozy w osoczu między 4 a 7 mmol/l na czczo i między 4 a 10 mmol/l poposiłkowo). Wszyscy badani monitorowali stężenie glukozy w osoczu w domu co 2 tygodnie (tj. tuż przed i ∼90 min po śniadaniu, obiedzie i kolacji oraz w porze snu) za pomocą tego samego urządzenia monitorującego (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Belgia). Pacjenci zgłaszali te wartości telefonicznie pielęgniarce specjalizującej się w opiece nad chorymi na cukrzycę, która w razie potrzeby udzielała porad dotyczących dostosowania dawki insuliny lub wypróbowania innej mieszanki insuliny bądź schematu wstrzyknięć. Wszyscy pacjenci byli leczeni insuliną cztery razy dziennie (Actrapid poprzedzający trzy posiłki i Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Holandia) lub dwa razy dziennie (mieszanki Actrapid (10-50%) i Insulatard (90-50%) poprzedzające śniadanie i kolację: Preparaty Mixtard; Novo Nordisk). Indywidualne miareczkowanie odbywało się zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej, aby osiągnąć docelowe stężenia glukozy i zapobiec hipoglikemii. Pielęgniarka specjalizowała się w opiece nad chorymi na cukrzycę i w razie potrzeby udzielała porad dotyczących dostosowania dawki insuliny lub wypróbowania innej mieszanki insulinowej (np. Mixtard 50/50 zamiast Mixtard 30/70) lub schematu wstrzyknięć (np. cztery razy zamiast dwa razy na dobę). Dostosowywanie dawki insuliny odbywało się „małymi krokami”, zmieniając dawkę o ≤4 jednostki na jedno wstrzyknięcie. Jeśli docelowe wartości kontroli glikemii były trudne do osiągnięcia, pielęgniarka prowadząca badanie konsultowała się z głównym badaczem w celu uzyskania porady dotyczącej optymalizacji insulinoterapii. Ten intensywny schemat monitorowania stężenia glukozy i dostosowania insuliny był kontynuowany przez cały czas trwania badania. Drugą cechą fazy przed randomizacją było przerwanie jednoczesnego przyjmowania leków na nadciśnienie tętnicze i dyslipidemię, jeśli lekarz pacjenta wyraził na to zgodę.
Na początku 16-tygodniowej fazy aktywnego leczenia krótkoterminowego wszyscy uczestnicy zostali losowo przydzieleni w sposób podwójnie ślepy do otrzymywania placebo lub metforminy jako dodatku do insulinoterapii. Wszyscy pacjenci zostali ponumerowani w kolejności przystąpienia do badania i otrzymali leki próbne o tym samym numerze. Pudełka i tabletki metforminy i placebo miały podobny wygląd. Każdy uczestnik badania stopniowo zwiększał dawkę od jednej do ostatecznie trzech tabletek dziennie, jeśli było to tolerowane. Pierwszą tabletkę przyjmowano na dobranoc, drugą na śniadanie, a trzecią na kolację. Dawka tabletek metforminy wynosiła 850 mg, a rzeczywista średnia dawka w grupie leczonej metforminą wynosiła w czasie badania 2 163 mg. Na początku i na końcu krótkoterminowej fazy aktywnego leczenia pobierano próbki krwi na czczo, przeprowadzano badanie fizykalne i zbierano kompletny wywiad lekarski. Podczas fazy przed randomizacją i fazy krótkotrwałego aktywnego leczenia docelowe wartości ciśnienia tętniczego, stosunku albuminy w moczu do kreatyniny oraz stężenia cholesterolu LDL w osoczu wynosiły odpowiednio <180/110 mmHg, <100 mg/mmol i <7,0 mmol/l, ponieważ chcieliśmy zbadać wpływ metforminy na te zmienne przy (prawie) braku leczenia obniżającego ciśnienie tętnicze i stężenie cholesterolu. Mniej rygorystyczne cele dotyczące ciśnienia krwi i cholesterolu, które uważano za dopuszczalne zgodnie z holenderskimi wytycznymi podczas opracowywania protokołu badania i w pierwszym roku badania (1996-1997), nie byłyby uważane za dopuszczalne obecnie (19,20).
Faza 48-miesięcznego długoterminowego aktywnego leczenia jest kontynuacją fazy krótkoterminowego aktywnego leczenia. Jednak w tej fazie dążyliśmy do ścisłej kontroli ciśnienia tętniczego, stosunku albuminy w moczu do kreatyniny oraz stężenia cholesterolu LDL w osoczu (wartości docelowe <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol u kobiet i <2,5 mg/mmol u mężczyzn oraz <2,6 mmol/l, odpowiednio).
Wyszczególnionymi lekami stosowanymi w leczeniu hiperlipidemii były simwastatyna i acipimox. Leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego to enalapryl, kaliumlosartan, hydrochlorotiazyd i lerkanidypina. Obie grupy były porównywalnie leczone tymi lekami zgodnie z określonym „add-on protocol” w celu osiągnięcia wartości docelowych. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami leczonymi w stosowaniu tych leków towarzyszących. Przedstawione tu wyniki dotyczą wyłącznie fazy przed randomizacją i krótkoterminowego aktywnego leczenia.
Badanie fizykalne
Wszystkie badania przeprowadził ten sam badacz. Zmierzyliśmy ciśnienie krwi, wagę, wzrost, obwód talii i bioder oraz obliczyliśmy BMI (kg/m2) i stosunek obwodu talii do obwodu bioder (bezwymiarowy). Pacjentów ważono w bieliźnie. Pierwszego pomiaru ciśnienia dokonywano na obu ramionach po upływie co najmniej 10 min. w pozycji siedzącej. Kolejne pomiary wykonywano po tej stronie, po której odnotowano najwyższe ciśnienie skurczowe. Używaliśmy sfigmomanometru rtęciowego (Speidel-Keller, miniatur 300) z kilkoma mankietami, w zależności od wielkości ramienia badanego.
Badania laboratoryjne
Laboratoria trzech szpitali stosowały standardowe metody analityczne z tymi samymi wartościami referencyjnymi dla wszystkich zmiennych laboratoryjnych. Poziom glukozy w osoczu oznaczano za pomocą zautomatyzowanej metody oksydazy glukozy (Hitachi 917; Roche, Bazylea) w Hoogeveen i Meppel. GHb (wartość prawidłowa 4,0-6,0%) oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w Hoogeveen i metodą immunoturbidymetryczną (Unimate; Roche) w Meppel. Porównanie metod według Passinga i Babloka (21,22) nie wykazało znaczących odchyleń między tymi metodami. Ponadto, stosując randomizowany test blokowy na wartości GHb nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy laboratoriami. Stężenia lipidów i lipoprotein na czczo oceniano standardowymi metodami. Cholesterol LDL w osoczu był obliczany przy użyciu wzoru Friedewalda, jeśli trójglicerydy były <4,5 mmol/l (23). W szpitalu w Coevorden stosowano suchą chemię do wszystkich wyżej wymienionych pomiarów laboratoryjnych (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Analiza statystyczna
Analiza mocy wskazała, że 390 pacjentów musiało zostać poddanych randomizacji, aby wykazać różnicę w częstości występowania zdarzeń mikro- i makronaczyniowych wynoszącą 8% punktów między grupami po 4 latach obserwacji (test jednoważny z α równym 0,05 i β równym 0,25; spodziewane skumulowane częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych 20 vs. 12% odpowiednio w grupie placebo i metforminy). Jednak w tej analizie okresowej pierwszorzędowymi punktami końcowymi są GHb i dobowa dawka insuliny. Drugorzędowe punkty końcowe to BMI, masa ciała, cholesterol w osoczu, trójglicerydy w osoczu i ciśnienie krwi.
Przedstawione dane dotyczą wszystkich pacjentów widzianych na początku i na końcu krótkoterminowej fazy aktywnego leczenia. Ponadto przeprowadziliśmy analizę intent-to-treat, w której założyliśmy, że zmienne wyników u pacjentów, którzy zrezygnowali z leczenia, nie zmieniły się między wartością wyjściową a obserwacją. Ponieważ badanie HOME jest w toku, kody leczenia nie zostały ujawnione badaczom i były dostępne tylko dla statystyka, który dostarczył badaczom tylko pogrupowane dane ze średnimi i SD. Zgodnie z zaplanowanym protokołem, istotność wpływu metforminy, w porównaniu z placebo, na ilościowe punkty końcowe (stężenie glukozy w osoczu, GHb, zapotrzebowanie na insulinę, masa ciała, ciśnienie krwi i lipidy osocza) oceniano analizując wartość końcową, dostosowując do wartości wyjściowej za pomocą ANCOVA (24). Test χ2 został użyty do porównania liczby zdarzeń hipoglikemii pomiędzy dwiema grupami leczenia. Dane są wyrażone jako średnia (SD) lub średnia (95% CI). Dla dawki insuliny podano medianę oraz 25. i 75. percentyl. Wszystkie testy były dwustronne, a różnice z P < 0,05 zostały uznane za statystycznie istotne. Przeprowadzono uzupełniającą analizę regresji wielokrotnej z wiekiem jako zmiennym i jego interakcją pierwszego rzędu ze wszystkimi zmiennymi wynikowymi. Podwójne wprowadzanie danych i analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą pakietu SAS 6.08 w systemie Windows.
.