Mechanizm
Proces ketogenezy rozpoczyna się od cząsteczek acylo-CoA tłuszczów. Cząsteczki te powstają w wyniku lipolizy długołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez lipazę wrażliwą na hormony. Źródłem acetylo-CoA mogą być również triglicerole i aminokwasy, jednak te źródła stanowią zwykle mniej niż 10% całości. Regulacja lipazy wrażliwej na hormony (HSL) odbywa się poprzez ujemne sprzężenie zwrotne od wzrostu stężenia insuliny i glukozy. Dodatnie sprzężenie zwrotne z glukagonu i beta-adrenergicznych katecholamin zwiększa aktywność HSL w celu dostarczenia większej ilości cząsteczek acylo-CoA kwasów tłuszczowych. Regulacja HSL odbywa się poprzez fosforylację przez kinazę białkową A (PKA). PKA jest aktywowana przez cykliczny AMP (cAMP), który znajduje się bezpośrednio za receptorem na powierzchni komórki, na który wpływają hormony. Kwasy tłuszczowe przechodzą przez błonę komórkową i krążą we krwi. Niektóre tkanki organizmu, takie jak mięśnie szkieletowe, mięsień sercowy i wątroba mogą wykorzystywać kwasy tłuszczowe jako źródło energii, co kontrastuje z faktem, że mózg nie może wykorzystywać kwasów tłuszczowych na energię i musi używać ciał ketonowych jako środka transportu energii z zapasów tłuszczu.
Kwasy tłuszczowe we krwi są przekształcane w ciała ketonowe, gdy insulina jest niska, a stężenie kwasów tłuszczowych jest wysokie. Fatty acyl CoA jest transportowany do mitochondriów wątroby przez system wahadłowy karnityny. W systemie tym biorą udział dwa białka transmembranowe, które przemieszczają cząsteczki acylo-CoA przez błonę mitochondrialną. Pierwszym białkiem jest palmitylotransferaza karnityny I (CPT I). Białko to, znajdujące się po cytozolowej stronie błony mitochondrialnej, przenosi acylo-CoA przez błonę zewnętrzną. Podczas tego procesu cząsteczka karnityny zostaje przyłączona do cząsteczki acylo-CoA, tworząc acylkarnitynę. Acylkarnityna jest przenoszona przez macierz mitochondrialną za pomocą białka transportującego zwanego translokazą karnityna/acylokarnityna. W wewnętrznej błonie mitochondrialnej, cząsteczka acylokarnityny jest przekształcana z powrotem do acylo-CoA i karnityny przez CPT 2.
Synteza ketonowa w wątrobie produkuje acetooctan i beta-hydroksymaślan z dwóch cząsteczek acetylo-CoA. Proces ten rozpoczyna się w mitochondriach wątroby po przetransportowaniu cząsteczki acylo-CoA do wewnętrznej błony mitochondrialnej przez transporter karnitynowy. Cząsteczki acylo-CoA ulegają beta-oksydacji i przekształcają się w cząsteczki acetylo-CoA. Cząsteczki acetylo-CoA są przekształcane do malonylo-CoA przez karboksylazę acetylo-CoA lub do acetoacetylo-CoA przez 3-ketotiolazę. Malonyl CoA służy jako ujemne sprzężenie zwrotne dla wątrobowego CPT-1. Acetoacetyl CoA jest dalej przekształcany do 3-hydroksy-3-metyloglutarylo CoA (HMG CoA) przez syntazę HMG CoA. Syntaza HMG CoA jest niezbędna w tym procesie, ponieważ jest etapem ograniczającym tempo syntezy ciał ketonowych. Regulacja syntazy HMG CoA jest regulowana pozytywnie przez glukagon i negatywnie przez insulinę. HMG CoA jest ostatecznie przekształcany do acetoacetatu przez liazę HMG CoA. W tym momencie acetooctan może być przekształcony do 3-B-hydroksymaślanu (3HB) przez dehydrogenazę 3HB. Acetoacetate i 3HB są kwasy organiczne, które dyfuzji swobodnie przez błony komórkowe do krwi i innych organów ciała.
Upon przybycie do mitochondriów odległych narządów, ciała ketonowe stają się wykorzystywane do energii. Pierwszy krok zaangażowany jest enzym, który konwertuje acetoacetate do acetoacetyl CoA. Enzym odpowiedzialny za tę konwersję nazywa się transferazą bursztynylo-CoA-oksokwasową (SCOT) i jest to etap ograniczający szybkość wykorzystania ketonów do produkcji energii. Wysokie stężenie acetoacetatu wpływa negatywnie na SCOT, zmniejszając konwersję ketonów. Wreszcie, acetoacetylo CoA jest przekształcany w acetylo CoA przez tiolazę metyloacetoacetylo CoA.
Acetylo CoA może być przekształcony w cytrynian i przepuszczony przez cykl kwasu cytrynowego w celu wytworzenia FADH2 i NADH, lub może być przekształcony w oksalooctan i wykorzystany w glukoneogenezie.
.