Gardell jest znany ze swoich komediowych ról i jest pod wpływem Jackie Gleasona. Wymienił również Richarda Pryora, George’a Carlina, Johna Candy’ego i Johna Belushi jako swoje wpływy. Chociaż Bonkerz pomógł rozpocząć jego karierę komediową, przypisuje sobie wsparcie swojej babci, mówiąc: „Powiedziała mi, kiedy miałem 8 lat, że mogę być komikiem”. Przed Mike & Molly, Gardell ujawnił, że rozważył karierę w radiu po byciu w drodze na jego akt komediowy zaczął wpływać na jego czas rodzinny. Wystąpił w kilku filmach fabularnych, w tym Bad Santa (z Billym Bobem Thorntonem) You, Me, and Dupree (z Owenem Wilsonem) i Avenging Angelo (z Sylvestrem Stallone i Anthonym Quinnem), jak również pojawiając się wielokrotnie w powracających rolach w kilku amerykańskich serialach telewizyjnych, w tym NBC’s Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk i The King of Queens. Gardell wystąpił jako on sam w serialu Comedy Central Make Me Laugh. Następnie wystąpił w programie telewizyjnym Dennisa Millera, nadawanym w amerykańskiej sieci informacji finansowej CNBC (przeprowadzając wywiady typu „człowiek na ulicy”). W szczególności stworzył i wystawił w stylu SNL charytatywny występ utworu Winter Park Live, z którego dochód został przekazany na rzecz Comic Relief.
Gardell kontynuuje cotygodniowe występy w rodzinnym lokalnym radiu, WDVE, pojawiając się w The DVE Morning Show. Gardell pojawił się również w programie Chelsea Lately, jako uczestnik okrągłego stołu. W 2007 roku Gardell wystąpił w specjalnym programie dla Comedy Central Presents, który został wyemitowany 4 kwietnia 2008 roku. Gardell zagrał również gospodarza Pizza Talk, wyimaginowanego serialu telewizyjnego, w reklamach Round Table Pizza. W 2006 roku ukazał się pierwszy album komediowy Gardella, Billy Gardell: Throwback.
Od września 2010 do maja 2016 roku Gardell wystąpił w filmie Mike & Molly, u boku Melissy McCarthy. W listopadzie 2011 roku użyczył swojego głosu Mikołajowi w Ice Age: A Mammoth Christmas. Jego stand-up special Halftime został wydany w 2011 roku i wyemitowany na Comedy Central. Został on nakręcony w Pittsburghu i pokazuje Amerykę klasy robotniczej. Od 2011 roku, oprócz aktorstwa, nadal koncertuje jako stand-up comedian. W artykule 2011 Orlando Sentinel, Gardell powiedział, że nie miałby nic przeciwko robieniu filmów again.
W 2013 r., Gardell’s comedy special Billy Gardell Presents Road Dogs miał premierę na Showtime. W 2015 roku Gardell rozpoczął loteria game show Monopoly Millionaires’ Club, z udziałem zawodników, którzy kupili bilety na grę loteryjną Monopoly Millionaires’ Club; ten ostatni rozpoczął się 19 października 2014 roku.
Od 2018 roku Gardell powtórzył się na CBS spinoff sitcom Young Sheldon jako sąsiad Herschel Sparks. W październiku 2018 roku został obsadzony jako Bob w pilocie CBS Bob Hearts Abishola, u boku Folake Olowofoyeku. W maju 2019 roku serial został zamówiony, a jego premiera odbyła się we wrześniu 2019 roku.
.