Fig. 2.

Schematyczne przedstawienie celu i mechanizmu działania niektórych antybiotyków.

(0.26MB).

Replikacja DNA

DNA gyraza (topoizomeraza) kontroluje topologię DNA poprzez katalizowanie schematu rozszczepiania i wiązania DNA. Reakcja ta jest ważna dla syntezy DNA i transkrypcji mRNA, a rozszczepienie kompleksu chinolon topoizomerazy-DNA uniemożliwia replikację, prowadząc do śmierci bakterii.18-20

Synteza RNA

Zależna od DNA polimeraza RNA pośredniczy w procesie transkrypcji i jest głównym regulatorem ekspresji genów u prokariotów. Proces enzymatyczny jest niezbędny do wzrostu komórek, co czyni go atrakcyjnym celem dla antybiotyków. Jednym z przykładów jest ryfamycyna, która hamuje syntezę RNA poprzez wykorzystanie stabilnego połączenia o wysokim powinowactwie do podjednostki β w kanale RNA/DNA, oddzielając miejsce aktywne poprzez zahamowanie inicjacji transkrypcji i blokując drogę wzrostu łańcucha rybonukleotydowego.18-20

Synteza ściany komórkowej

Bakteryjna ściana komórkowa składa się z peptydoglikanu, który pomaga utrzymać ciśnienie osmotyczne, nadając zdolność do przetrwania w różnych środowiskach. Biosynteza peptydoglikanu obejmuje trzy etapy: pierwszy etap zachodzi w cytoplazmie, gdzie syntetyzowane są niskocząsteczkowe prekursory. W drugim etapie synteza ściany komórkowej jest katalizowana przez enzymy związane z błoną komórkową; a w trzecim etapie antybiotyk działa poprzez zapobieganie syntezie β-laktamów i polimeryzacji glikanów enzymów ściany komórkowej, działając na transpetidades.18-20

Synteza białek

Proces translacji mRNA zachodzi w trzech fazach: inicjacji, elongacji i terminacji z udziałem cytoplazmatycznych rybosomów i innych składników. Rybosom składa się z dwóch podjednostek (50S i 30S), które są celem głównego antybiotyku hamującego syntezę białka. Makrolidy działają poprzez blokowanie podjednostki 50S, zapobiegając tworzeniu łańcucha peptydowego: tetracyklina w podjednostce 30S działa poprzez blokowanie dostępu aminoacylo tRNA do rybosomu; spektynomycyna zaburza stabilność wiązania peptydylo-tRNA z rybosomem; a streptomycyna, kanamycyna i gentamycyna działają w 16S rRNA, który jest częścią podjednostki 30S rybosomu.18-20

Błona cytoplazmatyczna

Błona cytoplazmatyczna działa jako bariera dyfuzyjna dla wody, jonów i składników odżywczych. Systemy transportowe składają się głównie z lipidów, białek i lipoprotein. Daptomycyna wbudowuje się w błonę cytoplazmatyczną bakterii w sposób zależny od wapnia, tworząc kanały jonowe i wyzwalając uwalnianie wewnątrzkomórkowego potasu. Szereg antybiotyków może powodować przerwanie błony. Środki te można podzielić na kationowe, anionowe i obojętne. Najbardziej znanymi związkami są polimyksyna B i kolistemetat (polimyksyna E). Polimyksyny nie są szeroko stosowane, ponieważ są toksyczne dla nerek i układu nerwowego.18-20 Najnowszy antybiotyk wprowadzony na rynek w 2006 roku przez firmę Merck (platensimycyna) ma inny mechanizm działania niż poprzednie, ponieważ działa poprzez hamowanie syntaz beta-ketoacylowych I / II (FabF / B), które są kluczowymi enzymami w produkcji kwasów tłuszczowych, niezbędnych dla błony komórkowej bakterii.13

Odporność

Według Nikaido20 rocznie produkuje się 100 000 ton antybiotyków, które są stosowane w rolnictwie, żywności i zdrowiu. Ich stosowanie wpłynęło na populacje bakterii, wywołując oporność na antybiotyki. Oporność ta może być spowodowana zmianami genetycznymi, takimi jak mutacje lub nabycie genów oporności na drodze horyzontalnego transferu, który najczęściej występuje u organizmów o różnej taksonomii.21,22 Mutacje mogą powodować zmiany w miejscu działania leku, utrudniając działanie antybiotyku.23 Większość genów oporności znajduje się w tym samym klastrze co gen biosyntezy antybiotyku.24 W przyrodzie główną funkcją antybiotyków jest hamowanie konkurencji, która jest indukowana do inaktywacji tych związków poprzez modyfikację chemiczną (hydrolizę) oraz zmiany w miejscu działania i przepuszczalności błon.25 Badania przeprowadzone na Streptomyces z gleby miejskiej wykazały, że większość szczepów jest oporna na wiele antybiotyków, co sugeruje, że geny te są częste w tym środowisku.20 Wiele genów oporności jest zlokalizowanych na plazmidach (plazmid A), które mogą być przekazywane przez koniugację do szczepu podatnego; plazmidy te są stabilne i mogą ulegać ekspresji genu oporności.26 Na wrażliwość na dany antybiotyk może mieć wpływ stan fizjologiczny bakterii oraz stężenie antybiotyku; można to zaobserwować w biofilmach poprzez mechanizm znany jako tworzenie persisterów – małe subpopulacje bakterii przeżywają śmiertelne stężenie antybiotyku bez specyficznych mechanizmów oporności, chociaż mechanizm ten nie wytwarza oporności wysokiego stopnia.27

Mikroorganizmy rosnące w biofilmie są związane z przewlekłymi i nawracającymi zakażeniami u ludzi i są oporne na środki przeciwdrobnoustrojowe.28 Rozprzestrzenianie się opornych szczepów jest związane nie tylko ze stosowaniem antybiotyków, ale także z migracją ludzi, którzy rozprzestrzeniają oporne szczepy wśród ludzi w odległych społecznościach, gdzie stosowanie antybiotyków jest bardzo ograniczone.24 Ze względu na trudności z uzyskaniem nowych antybiotyków, przemysł farmaceutyczny dokonał zmian w istniejących antybiotykach; te półsyntetyki są bardziej skuteczne i mniej podatne na inaktywację przez enzymy powodujące oporność. Praktyka ta stała się strategią dla obecnie stosowanych antybiotyków i jest znana jako druga, trzecia i czwarta generacja antybiotyków.29,30

Genom i nowe antybiotyki

Dzięki dostępności genomów dużej liczby patogenów, setki genów zostały ocenione jako cele dla nowych antybiotyków. Gen jest uznawany za niezbędny, gdy bakteria nie może przeżyć, gdy gen jest nieaktywny i może stać się celem, gdy mała cząsteczka może zmienić jego aktywność.31 Analiza genetyczna wykazała, że gen może kodować funkcję, która jest ważna u jednej bakterii, ale nie u innej.32 167 genów zostało określonych jako niezbędne dla wzrostu bakterii i są one potencjalnymi celami dla nowych antybiotyków.33,34 Firma GlaxoSmithKline przeprowadziła badania z antybiotykiem GKS299423 działającym na topoizomerazę II, aby zapobiec rozwojowi oporności bakterii.35

Zastosowanie

Światowe zapotrzebowanie na środki przeciwbakteryjne (antybiotyki) stale rośnie. Od czasu ich odkrycia w XX wieku antybiotyki w znacznym stopniu zmniejszyły zagrożenie chorobami zakaźnymi. Stosowanie tych „cudownych leków”, w połączeniu z poprawą warunków sanitarnych, mieszkaniowych, żywieniowych i pojawieniem się programów masowej immunizacji, doprowadziło do dramatycznego spadku liczby zgonów z powodu chorób, które kiedyś były powszechne i często śmiertelne. Z biegiem lat antybiotyki uratowały życie i ulżyły w cierpieniu milionom ludzi. Utrzymując pod kontrolą wiele poważnych chorób zakaźnych, leki te przyczyniły się również do wydłużenia średniej długości życia w drugiej połowie XX wieku.

Rosnąca oporność organizmów chorobotwórczych, prowadząca do ciężkich postaci zakażeń trudnych do leczenia, dodatkowo skomplikowała sytuację, jak w przypadku Klebsiella pneumoniae opornej na karbapenemy,36,37 i innych drobnoustrojów.38 Zakażenia wywołane przez oporne bakterie nie reagują na leczenie, co powoduje przedłużenie choroby i większe ryzyko zgonu. Niepowodzenia w leczeniu prowadzą również do długich okresów zakaźności z wysokimi wskaźnikami oporności, co zwiększa liczbę zakażonych osób krążących w społeczności i w ten sposób naraża populację na ryzyko zarażenia się wielolekoopornym szczepem.39

Jak bakterie stają się oporne na antybiotyki pierwszej generacji, leczenie musi być zmienione na leki drugiej lub trzeciej generacji, które często są znacznie droższe i czasami toksyczne. Na przykład lek potrzebny do leczenia wielolekoopornego Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae i Mycobacterium tuberculosis może kosztować 100 razy więcej niż leki pierwszej generacji stosowane w leczeniu form nieopornych. Najbardziej niepokojące jest to, że wzrosła oporność na praktycznie wszystkie antybiotyki.

Mimo że przemysł farmaceutyczny zintensyfikował wysiłki w celu opracowania nowych leków, które zastąpią te używane, obecne trendy sugerują, że niektóre infekcje nie będą miały skutecznych terapii w ciągu najbliższych dziesięciu lat. Stosowanie antybiotyków jest krytycznym czynnikiem w selekcji oporności.40,41 Paradoksalnie, niedostateczne stosowanie poprzez brak dostępu i nieodpowiednie leczenie może odgrywać równie ważną rolę jak nadużywanie. Z tych powodów właściwe stosowanie jest priorytetem w zapobieganiu powstawania i rozprzestrzeniania się oporności bakterii. Czynniki związane z pacjentem są głównymi przyczynami niewłaściwego stosowania antybiotyków. Na przykład wielu pacjentów uważa, że nowe i drogie leki są bardziej skuteczne niż starsze.

Oprócz powodowania niepotrzebnych wydatków, takie postrzeganie sprzyja selekcji oporności na te nowe leki, jak również na starsze leki w ich klasie.42 Samodzielne leczenie antybiotykami jest kolejnym ważnym czynnikiem przyczyniającym się do oporności, ponieważ pacjenci mogą nie przyjmować odpowiednich ilości leku. W wielu krajach rozwijających się antybiotyki są kupowane w pojedynczych dawkach i przyjmowane tylko do czasu, aż pacjent poczuje się lepiej, co może nastąpić przed wyeliminowaniem bakterii.43

Lekarze mogą być pod presją przepisywania antybiotyków, aby spełnić oczekiwania pacjentów, nawet w przypadku braku odpowiednich wskazań, lub pod wpływem producentów. Niektórzy lekarze mają tendencję do przepisywania antybiotyków w celu wyleczenia infekcji wirusowych, co czyni je nieskutecznymi w przypadku innych zakażeń. W niektórych kontekstach kulturowych antybiotyki podawane w zastrzykach są uważane za skuteczniejsze niż preparaty doustne. Szpitale są krytycznym elementem problemu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe na całym świecie.14,44 Połączenie wysoce podatnych pacjentów, pacjentów z poważnymi zakażeniami oraz intensywnego i długotrwałego stosowania antybiotyków doprowadziło do powstania wysoce opornych zakażeń szpitalnych, które są trudne do opanowania, co sprawia, że eliminacja patogenu jest kosztowna.

We wrześniu 2001 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uruchomiła pierwszą globalną strategię zwalczania poważnych problemów spowodowanych pojawieniem się i rozprzestrzenianiem oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Znana jako Globalna Strategia WHO na rzecz Zapobiegania Oporności na Środki Przeciwdrobnoustrojowe,45 strategia ta uznaje, że oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe jest problemem globalnym, który musi być rozwiązany we wszystkich krajach. Żaden kraj, jakkolwiek skuteczny, nie może zamknąć swojej granicy przed opornymi bakteriami, dlatego właściwa kontrola jest wymagana w każdym miejscu. Duża część odpowiedzialności spoczywa na rządach krajowych, ze strategią i szczególną uwagą na interwencje, które obejmują wprowadzenie ustawodawstwa i polityk regulujących rozwój, licencjonowanie, dystrybucję i sprzedaż antybiotyków.46

Znalezienie nowych antybiotyków, które są skuteczne w walce z opornością bakterii nie jest niemożliwe, ale jest to złożony i wymagający obszar badań. Jest to również obszar, który w ostatnich latach nie był głównym przedmiotem zainteresowania przemysłu farmaceutycznego, ponieważ antybiotyki generalnie stanowią stosunkowo niski zwrot z inwestycji, a wysokie standardy opracowywania leków są również czynnikami wpływającymi na ten brak zainteresowania.

Mimo oczekiwanych tendencji wzrostowych na globalnym rynku antybiotyków, na ich długoterminowy sukces wpływają przede wszystkim dwa główne czynniki – oporność i konkurencja generyczna. Antybiotykooporność wymusza ograniczenie stosowania. Wzrost oporności na antybiotyki utrudnia leczenie zakażeń. Dużym minusem jest trudność branży w znalezieniu nowych antybiotyków – te, które są w użyciu, są na ogół na bieżąco modyfikowane w celu wytworzenia nowych form. Pomimo zalet, jakie duże firmy mają w opracowywaniu nowych antybiotyków: a) dobrze zdefiniowane cele, b) skutecznie ustalony tryb badań, c) biomarkery do monitorowania, d) wyrafinowane narzędzia do badania dawkowania, e) szybsze zatwierdzanie przez agencje regulacyjne, dały one pierwszeństwo innym chorobom, ponieważ zwrot z inwestycji w antybiotyki jest niski, mimo że stanowią one rynek o wartości 45 miliardów dolarów, drugi po lekach na choroby układu krążenia i ośrodkowego układu nerwowego.47 Innym problemem jest konkurencja ze strony leków generycznych po znacznie niższych cenach.48 W niektórych przypadkach duże firmy przeniosły odpowiedzialność za rozwój nowych antybiotyków na małe przedsiębiorstwa, jak na przykład daptomycyna, opracowana przez Cubist i licencjonowana przez Lilly.49

Perspektywy

Mimo takiego scenariusza, niektóre firmy ustaliły swoją pozycję społeczną i odpowiedzialność za utrzymanie rozwoju nowych antybiotyków. Przykładem jest potencjał takich partnerstw w walce z gruźlicą (TB). Obecnie gruźlica wielolekooporna dotyka pół miliona ludzi rocznie, leczenie trwa dwa lata, jest wyleczalna tylko w połowie przypadków i występuje głównie na obszarach, gdzie wskaźnik rozwoju społecznego jest niski.

Aby przyspieszyć rozwój nowych metod leczenia, ważna współpraca, TB Alliance, bada kreatywne mechanizmy finansowania i wsparcia dla końcowej fazy badań klinicznych. Innym ważnym działaniem jest zbieranie mikroorganizmów w różnych środowiskach, takich jak środowisko morskie, w celu wyizolowania nowych substancji; w badaniach tych osiągnięto ważne wyniki oceniające te środowiska actinomycetes.30,50 Inną inicjatywą jest Amazon Biotechnology Center-CBA, które bada mikroorganizmy w regionie Amazonii, ponieważ region ten, z jego dużą różnorodnością mikroorganizmów, ma zdolność do produkcji nowych antybiotyków; doskonałe wyniki osiągnięto głównie w odniesieniu do Mycobacterium tuberculosis.

Wciąż istnieje potrzeba regulacji stosowania antybiotyków, aby zachęcić firmy farmaceutyczne do inwestowania w rozwój nowych antybiotyków. Główne wyzwanie pozostaje na poziomie regulacyjnym, aby znaleźć rozwiązanie, które zapewni komercyjną opłacalność opracowywania antybiotyków. Fuzja tych firm ma natychmiastowy wpływ, zmniejszając liczbę konkurujących grup badawczo-rozwojowych; takie zmiany często powodują strategiczny przegląd terapeutycznych obszarów badań i rozwoju, w których rozwój nowych antybiotyków musi konkurować z innymi obszarami, które mogą być bardziej atrakcyjne komercyjnie.

W przeciwieństwie do pierwszego antybiotyku, w przypadku którego molekularny sposób działania był nieznany aż do momentu wprowadzenia go na rynek, rozwinęły się technologie (genomika funkcjonalna), pozwalające na ocenę interakcji między mechanizmem działania celu antybiotyku a rozwojem specyficznej oporności bakterii.51,52 Pomimo projektów sekwencjonowania organizmów patogennych i badania nowych celów, osiągnięto niewielki sukces.53,54 Z perspektywy technicznej, firmy, które pozostaną zaangażowane w badania nad nowymi antybiotykami przy użyciu nowych technologii, odniosą sukces; wyzwania są duże, ale nie nie do pokonania.

Konflikt interesów

Wszyscy autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów.

.