Antifungal Drugs

Leki przeciwgrzybicze stosowane w układowych zakażeniach grzybiczych ewoluowały znacząco w ciągu ostatnich 25 lat. Deoksycholan amfoterycyny B został pierwotnie opracowany na początku lat 50. i należy do klasy polienów.1 Przez wiele dziesięcioleci był to podstawowy lek przeciwgrzybiczy stosowany w inwazyjnych zakażeniach grzybiczych. Ta klasa leków przeciwgrzybiczych wiąże się z ergosterolem w błonie komórkowej grzyba, co prowadzi do śmierci komórki. Amfoterycyna B wykazuje aktywność wobec szerokiej gamy patogenów grzybiczych i nadal jest uważana za lek z wyboru w leczeniu różnych patogenów i scenariuszy klinicznych u dzieci. Jest ona słabo wchłaniana przez przewód pokarmowy i jest rozpuszczana w deoksycholanie sodu w celu podania dożylnego. Amfoterycyna B wykazuje zależną od dawki toksyczność nerkową i hipokaliemię. W połowie lat 90. wprowadzono na rynek różne preparaty lipidowe, w tym kompleks lipidowy amfoterycyny B (ABLC; Abelcet) oraz preparat w postaci małych, jednocząsteczkowych pęcherzyków (L-AmB; Ambisome). Preparaty te charakteryzują się mniejszą toksycznością w porównaniu z preparatem dezoksycholanu. W odniesieniu do grzybic płuc wymienionych w tym rozdziale większość ekspertów uważa, że preparat lipidowy powinien być stosowany zamiast preparatu dezoksycholanu, jeśli jest dostępny.2 Jednym z wyjątków mogą być noworodki, w przypadku których ograniczone dane retrospektywne sugerują, że preparat dezoksycholanu ma lepszą skuteczność.3 Inny możliwy wyjątek dotyczy stosowania preparatu dezoksycholanu w zakażeniach grzybiczych nerek, ponieważ badanie na modelu kandydozy u myszy wykazało, że preparaty lipidowe nie przenikają dobrze do miąższu nerek.4 Podejmowane są wysiłki w celu opracowania skutecznej doustnej postaci amfoterycyny B z zastosowaniem nanocząsteczek polimerowych ułatwiających wchłanianie przez nabłonek przewodu pokarmowego.5

Leki przeciwgrzybicze z klasy azoli działają poprzez hamowanie syntezy ergosterolu, który jest głównym sterolem w błonach komórkowych grzybów. Ta klasa leków może być podzielona na imidazole (np. klotrimazol, mikonazol, ketokonazol) i triazole (np. flukonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol). Imidazole są głównie ograniczone do stosowania miejscowego, ze względu na ich toksyczność wątrobową i działanie antyandrogenne. Klasa azoli jest fungistatyczna wobec drożdży i grzybobójcza wobec pleśni. Wynalezienie w 1981 roku flukonazolu triazolowego stanowiło duży postęp w leczeniu układowych zakażeń przeciwgrzybiczych, ponieważ wykazuje on doskonałą aktywność wobec Cryptococcus neoformans i wielu Candida spp. przy jednoczesnej dobrej penetracji płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Wadą flukonazolu jest brak aktywności wobec pleśni i zmienna aktywność wobec niektórych gatunków Candida (Candida glabrata i Candida krusei). Po flukonazolu wprowadzono inne ważne azole, takie jak itrakonazol w 1992 roku (działanie przeciwko Aspergillus spp. i Histoplasma capsulatum), worykonazol w 2002 roku (rozszerzone działanie przeciwko opornym na flukonazol Candida spp. i Aspergillus spp.) oraz posakonazol w 2006 roku. Posakonazol zasługuje na uwagę jako pierwszy dostępny azol o aktywności wobec czynników wywołujących mukormykozę. W 2015 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła izawukonazol do stosowania u dorosłych z inwazyjną aspergilozą (IA) lub mukormykozą. Chociaż nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci, lek ten jest obiecujący dla tych pacjentów z IA lub mukormykozą, którzy nie są w stanie tolerować terapii amfoterycyną B lub posakonazolem.6,7 Podwyższenie transaminazy i neuropatia obwodowa są godnymi uwagi działaniami niepożądanymi klasy azoli. Worykonazol jest znany z działań niepożądanych dotyczących narządu wzroku (np. światłowstręt, zaburzenia rozróżniania kolorów) i ośrodkowej toksyczności neurologicznej, która może objawiać się jako halucynacje. Te działania niepożądane są zwykle odwracalne po odstawieniu leku.

Echinokandyny są najnowszą klasą leków przeciwgrzybiczych, które działają poprzez hamowanie syntazy beta-1,3-d-glukanu, co prowadzi do zniszczenia ściany komórkowej grzyba. Enzym ten nie występuje w komórkach ssaków, co sprawia, że jest to klasa leków o niskim profilu działań niepożądanych. W przeciwieństwie do azolowej klasy leków przeciwgrzybiczych, klasa echinokandyn jest grzybobójcza w stosunku do drożdży i fungistatyczna w stosunku do pleśni. Do leków tych należą kaspofungina (zatwierdzona w 2001 roku), mikrofungina (zatwierdzona w 2004 roku) i anidulafungina (zatwierdzona w 2006 roku). Echinokandyny są słabo wchłaniane przez przewód pokarmowy i dlatego są dostępne tylko w postaci preparatów dożylnych. Echinokandyny nie są idealne w zakażeniach grzybiczych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), oczu lub dróg moczowych z powodu słabej penetracji tkanek. Echinokandyny mogą sporadycznie powodować podwyższenie aktywności aminotransferaz.

Flucytozyna (znana również jako 5-fluorocytozyna lub 5-FC) jest fluorowanym analogiem pirymidyny. Wykazuje aktywność przeciwko Candida spp. i C. neoformans. Ze względu na szybki rozwój oporności podczas stosowania w monoterapii, flucytozyna jest zwykle stosowana w połączeniu z amfoterycyną B lub azolem. Supresja szpiku kostnego i zaburzenia żołądkowo-jelitowe są najbardziej godnymi uwagi działaniami niepożądanymi tego leku.

Od 2017 roku istnieje 14 indywidualnych leków przeciwgrzybiczych zatwierdzonych przez FDA, z których niektóre mają kilka postaci.2 Aktualne, specyficzne dla pediatrii zalecenia dotyczące dawkowania wymienionych wcześniej leków przeciwgrzybiczych można znaleźć w wielu źródłach.2,8 Należy zauważyć, że niektóre z nowszych leków przeciwgrzybiczych nie zostały odpowiednio przebadane u noworodków pod względem skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki/farmakodynamiki. Z tych powodów, do czasu uzyskania nowych danych, lekami z wyboru u noworodków z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi są deoksycholan amfoterycyny B, flukonazol i mikrofungina.9

.