Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

ACONITINE: HOW POISONOUS, HOW HARMFUL?

Aconitine to toksyna wytwarzana przez roślinę Aconitum.
Aconitum (znane również jako „królowa trucizn”, aconite, monkshood, wilcza zmora, zmora lamparta, zmora kobiet, diabelski hełm lub niebieska rakieta) to rodzaj ponad 250 gatunków roślin kwitnących należących do rodziny Ranunculaceae. Te zielne rośliny wieloletnie są głównie rodzime do górskich części półkuli północnej, rosnące w wilgoci, ale dobrze odprowadzające gleby łąk górskich. Większość gatunków jest bardzo trująca i należy obchodzić się z nimi ostrożnie.

AKONITYNA

Akonityna, znana również jako acetylobenzoiloakonitan, jest alkaloidem norditerpenoidowym C19. Jej wzór molekularny to C34H47NO112. Ma 3 donory wiązań wodorowych, 12 akceptorów wiązań wodorowych, 7,7 wiązań elastycznych.
Akonityna należy do rodziny alkaloidów aconitum i jest słabo rozpuszczalna w wodzie, ale bardzo dobrze rozpuszczalna w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak chloroform lub eter dietylowy. Akonityna jest również rozpuszczalna w mieszaninach alkoholu i wody, jeśli stężenie alkoholu jest wystarczająco wysokie.
Akonityna jest syntetyzowana przez roślinę aconitum poprzez biosyntezę terpenoidów ze szlaku fosforanu metyloerytrytolu, który polimeryzuje w następstwie fosforylacji.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Akonityna wchodzi w interakcje z kanałami jonowymi sodu związanymi z napięciem.
Kanały jonowe sodu są heteromerycznymi glikoproteinami związanymi w błonie komórek tkanek pobudliwych, takich jak mięśnie i neurony. Są one wysoce selektywne dla jonów sodu, otwierają się szybko, aby zdepolaryzować błonę i zamykają się, aby repolaryzować błonę. Zmiany ich konformacji są niezbędne do wytworzenia potencjału czynnościowego. Gdy otwarte, pozwalają jony do przepływu w poprzek błony plazmatycznej przez ich pores.

W mięśniach, akonityna potęguje skurcze. Zwiększa ona przepuszczalność błony mięśni gładkich dla jonów sodu, zwiększając dostępność jonów wapnia, a tym samym skurcz mięśni.

W neuronach akonityna depolaryzuje zarówno błonę presynaptyczną, jak i postsynaptyczną poprzez otwarcie kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Ta zmiana napięcia w błonie prowadzi do zwiększenia stężenia jonów wapnia w terminalu aksonu presynaptycznego przez otwarcie bramkowanych napięciem kanałów jonów wapnia. Napływ jonów wapnia może stymulować lub wzmacniać uwalnianie neuroprzekaźników. Zarówno pobudzające, jak i hamujące neuroprzekaźniki mogą być uwalniane i zaangażowane w działanie akonityny na komórkę postsynaptyczną, oprócz jej bezpośredniego działania na postsynaptyczne napięciowe kanały jonowe sodowe.

Akonityna jest metabolizowana przez izoenzymy cytochromu p450, głównie przez CYP3A4, 3A5 i 2D6. CYP2C8 i 2C9 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie akonityny.

TOKSYKOLOGIA

Kardiotoksyczność i neurotoksyczność akonityny i pokrewnych alkaloidów wynika z ich działania na wrażliwe na napięcie kanały sodowe błon komórkowych tkanek pobudliwych, w tym mięśnia sercowego, nerwów i mięśni. Jak już wspomniano, akonityna wiąże się z wysokim powinowactwem do stanu otwartego wrażliwych na napięcie kanałów sodowych w miejscu 2, powodując w ten sposób trwałą aktywację kanałów sodowych, które stają się oporne na pobudzenie. Elektrofizjologiczny mechanizm indukcji arytmii polega na wyzwoleniu aktywności w wyniku opóźnionej i wczesnej depolaryzacji następczej. Arytmogenne właściwości akonityny wynikają częściowo z jej działania cholinolitycznego (antycholinergicznego), w którym pośredniczy nerw błędny. Akonityna ma dodatni efekt inotropowy poprzez wydłużenie napływu sodu podczas potencjału czynnościowego. Ma działanie hipotensyjne i bradykardyczne w wyniku aktywacji jądra przykomorowego podwzgórza. Poprzez działanie na wrażliwe na napięcie kanały sodowe w aksonach, akonityna blokuje transmisję nerwowo-mięśniową poprzez zmniejszenie wywołanego kwantowego uwalniania acetylocholiny. Akonityna, może wywoływać silne skurcze jelita krętego poprzez uwalnianie acetylocholiny z postganglionowych nerwów cholinergicznych.

Znakomite objawy pojawiają się w ciągu kilku minut od podania trującej dawki akonitu. Początkowe objawy są ze strony przewodu pokarmowego. Jest uczucie pieczenia, mrowienia i drętwienia w jamie ustnej, a także pieczenie w brzuchu. Zazwyczaj śmierć następuje przed drętwienie jelit może być obserwowane. Po około godzinie występują silne wymioty. Wkrótce następuje wyraźne osłabienie ruchowe i odczucia skórne podobne do tych opisanych powyżej. Tętno i oddychanie stopniowo zanikają, aż do śmierci z powodu asfiksji. Głównymi przyczynami śmierci są oporne na leczenie komorowe zaburzenia rytmu serca i asystolia, a ogólna śmiertelność wewnątrzszpitalna wynosi 5,5%.

Leczenie polega na opróżnieniu żołądka przez zgłębnik lub przez emetyk nie wywołujący depresji. Odtrutkami fizjologicznymi są atropina i naparstnica lub strofantyna, które powinny być wstrzykiwane podskórnie w maksymalnych dawkach. Historyczne odtrutki alkoholu, strychniny i ciepła były zatrudnione, choć z ograniczonym lub żadnym sukcesem.
Powyższy opis zatrucia jest charakterystyczny dla podawania doustnego. Jednakże, zatrucie może wystąpić po prostu przez zbieranie liści bez noszenia rękawic, toksyna akonityny jest łatwo wchłaniana przez skórę. Z praktycznego doświadczenia wynika, że sok sączący się z jedenastu zerwanych liści będzie powodował objawy sercowe przez kilka godzin. W tym przypadku nie wystąpią żadne skutki żołądkowo-jelitowe. Mrowienie rozpocznie się w miejscu wchłonięcia i będzie się rozszerzać w górę ramienia aż do barku, po czym zacznie oddziaływać na serce.

CZASOWE BADANIA

Akonitaza jest enzymem zawierającym żelazo, katalizującym reakcję mającą znaczenie w cyklu kwasu trójkarboksylowego: jest kluczowym graczem w centralnej ścieżce produkcji energii, przekształcając cytrynian w izoazotan.

Ostatnie badania wykazały bardzo szczególny rodzaj hamowania przez akonitynę akonitazy ze świńskiego serca. Hamowanie aktywności akonitazy przez akonitynę jest całkowicie niekompetycyjne. Wartość stałej inhibicji wskazuje na wysokie powinowactwo akonityny do akonitazy. Stała szybkości hamowania oraz okres półtrwania inhibicji akonitazy
wskazują na wysoką specyficzną inhibicję enzymu przez inhibitor. Wyniki te sugerują możliwą molekularną przyczynę toksycznego i farmakologicznego działania akonityny na zwierzęta doświadczalne.

ZASTOSOWANIE FARMACEUTYCZNE

Homeopatia wykorzystuje wiele substancji zwierzęcych, roślinnych, mineralnych i syntetycznych w swoich środkach leczniczych.

W modelach zwierzęcych wykazano, że akonityna i związki pokrewne posiadają właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe. Badania z wykorzystaniem bodźców mechanicznych i termicznych w celu wywołania bólu u myszy wykazały, że w dawkach sub-analgetycznych przetworzony korzeń Aconitum podawany doustnie, zarówno częściowo, jak i w sposób zależny od dawki, hamował rozwój tolerancji na morfinę u myszy nie przyjmujących morfiny i odwracał już rozwiniętą tolerancję na morfinę u myszy tolerujących morfinę, w porównaniu z placebo.

Opisano następujące efekty farmakologiczne alkaloidu Aconitum u ludzi:
* Działanie przeciwbólowe
* Działanie przeciwzapalne i przeciwreumatyczne
* Dodatnie działanie inotropowe
* Regulacja zaburzeń neurologicznych
Jednakże dostępne są tylko ograniczone badania, a większość z nich została przeprowadzona w Chinach i Japonii.

KURIOZNAWSTWO

-Akonityna była używana do zatruwania grotów strzał lub rzutek w celach łowieckich, wojennych lub morderczych, szczególnie w Chinach i Japonii.

– „No, no, go not to Lethe, neither twist Wolf’s bane, tight-rooted, for its poisonous wine Nor suffer thy pale forehead to be kissed By nightshade, ruby grape of Proserpine…”
Nawet słynny poeta John Keats znał skutki i znaczenie ziół leczniczych. W swoim wierszu „Oda o melancholii” wspomina o wielu rodzajach trujących roślin, takich jak Aconitum.

-Aconitum jest dobrze znany od czasów starożytnych przez rolników, ponieważ spowodował śmierć kilku kotów podczas wypasu.

W 2004 roku kanadyjski aktor Andre Noble zmarł z powodu zatrucia aconitine. Przypadkowo zjadł trochę monkshood podczas wędrówki z ciotką w Newfoundland.
W 2009 Lakhvir Singh z Feltham, zachodni Londyn, używane aconitine zatruć jedzenie jej byłego kochanka (który zmarł w wyniku zatrucia) i jego obecna narzeczona. Singh otrzymał wyrok dożywocia za morderstwo)

.