Human papillomavirus (HPV) jest szeroko rozpowszechnioną infekcją przenoszoną drogą płciową. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet zakażenie HPV może powodować szereg objawów ze strony układu moczowo-płciowego, od brodawek płciowych po raka. Rak szyjki macicy jest prawie zawsze związany z zakażeniem HPV wysokiego ryzyka. U mężczyzn rak prącia może rozwinąć się w następstwie lub niezależnie od zakażenia HPV. Podstawnokomórkowy i brodawkowaty podtyp raka płaskonabłonkowego prącia jest najczęściej związany z infekcją HPV. Dalsze badania nad zmianami molekularnymi spowodowanymi zakażeniem HPV mogą dostarczyć markerów prognostycznych i przyszłych celów terapeutycznych. Do czasu opracowania skutecznego leczenia zakażenia HPV, zapobieganie pozostanie głównym celem kontroli choroby. W przypadku kobiet szczepienia są coraz częściej stosowane w celu zapobiegania zakażeniu HPV i rozwojowi raka szyjki macicy. Nowe zalecenia dotyczące rutynowych szczepień mężczyzn mogą przyczynić się do dalszego zmniejszenia liczby nowotworów zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Wprowadzenie

Rak prącia jest stosunkowo rzadkim nowotworem złośliwym w Stanach Zjednoczonych. Opóźnienie w prezentacji i błędna diagnoza mogą skutkować zarówno złymi wynikami czynnościowymi po leczeniu, jak i zmniejszeniem przeżywalności. Zidentyfikowano kilka czynników ryzyka dla rozwoju raka prącia, wykazując dwie ścieżki transformacji złośliwej, z obecnością lub brakiem infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) jako głównym rozróżnieniem między nimi. Oprócz raka prącia, infekcja HPV jest związana z kilkoma innymi nowotworami złośliwymi, w tym z rakiem szyjki macicy, odbytu i jamy ustno-gardłowej. Niemal wszechobecny związek między zakażeniem HPV a rakiem szyjki macicy spowodował, że podjęto szerokie wysiłki w celu lepszego zrozumienia i zapobiegania zakażeniom HPV. U mężczyzn zakażenie HPV powoduje szeroki zakres patologii układu moczowo-płciowego, od brodawek płciowych po raka prącia i odbytu. HPV wykrywa się w jednej trzeciej do połowy przypadków raka prącia. Niniejszy artykuł stanowi kompleksowy i aktualny przegląd roli zakażeń HPV u mężczyzn oraz w rozwoju raka prącia.

Genitalne zakażenia HPV u mężczyzn

Zakażenie HPV jest najczęstszym zakażeniem przenoszonym drogą płciową w Stanach Zjednoczonych. Zakażenie onkogennym wirusem HPV wydaje się być wymagane do rozwoju raka szyjki macicy. Na podstawie tej obserwacji, w badaniach asocjacyjnych rozwoju raka szyjki macicy zidentyfikowano genotypy HPV wysokiego i niskiego ryzyka, sklasyfikowane według ich onkogenności. Genotypy wysokiego ryzyka to 16, 18, 33 i 35, natomiast genotypy niskiego ryzyka to 6 i 11. Chociaż infekcja HPV wydaje się być przyczyną wszystkich nowotworów szyjki macicy, powoduje ona jedynie ułamek nowotworów prącia. Może to wynikać ze zwiększonej oporności na transformację złośliwą w tkance prącia w porównaniu z tkanką szyjki macicy.

Aby poprawić nasze zrozumienie związku między zakażeniem HPV a chorobami narządów płciowych u mężczyzn, przeprowadzono badania oceniające częstość występowania zakażenia i nosicielstwa HPV u mężczyzn. W badaniach, w których próbowano wykryć DNA HPV w próbkach pobranych z narządów płciowych mężczyzn, częstość występowania wynosi 20% lub więcej. Częstość występowania zakażeń HPV u dorosłych mężczyzn wydaje się być stała w różnych grupach wiekowych, nie wykazując spadku u starszych mężczyzn, co jest obserwowane u starszych kobiet.

Zakażenie HPV może powodować spektrum objawów ze strony układu moczowo-płciowego. U mężczyzn zakażenie może powodować brodawki płciowe, śródnabłonkową neoplazję prącia (PeIN) oraz raka prącia. Większość zakażeń HPV pozostaje bezobjawowa, a do 70% ulega wyleczeniu w ciągu 1 roku. W wielonarodowym, prospektywnym, podłużnym badaniu (HPV Infection in Men ) mediana czasu do ustąpienia zakażenia wynosiła 7,5 miesiąca. W przypadku HPV 16 – wirusa HPV o wysokim ryzyku onkogennym – mediana wyleczenia była dłuższa i wynosiła 12,2 miesiąca. Jeśli infekcje nie zostaną wyleczone, najczęściej objawiają się jako brodawki narządów płciowych. Chociaż brodawki są łagodne i zwykle bezobjawowe, zmiany mogą stać się problematyczne, powodując ból, swędzenie i krwawienie. Obecność brodawek jest kosmetycznie zniekształcająca i może powodować cierpienie pacjenta. Brodawki mogą również powiększać się i rozprzestrzeniać na nowe miejsca. Brodawki narządów płciowych są wysoce zakaźne, a do 64% partnerów seksualnych w końcu również rozwinie brodawki. Jest jednak mało prawdopodobne, aby leczenie brodawek płciowych zapobiegało ich przenoszeniu, ponieważ partnerzy zwykle są już zakażeni, zanim pojawią się zmiany.

PeIN jest jednostką kliniczną związaną z zakażeniem HPV, z kilkoma różnymi systemami klasyfikacji. Podobnie jak rak kolczystokomórkowy (SCC) in situ, PeIN jest dysplastyczną zmianą przednowotworową. Aby sklasyfikować PeIN, lekarze używają systemu podobnego do tego stosowanego w przypadku śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, z kategoriami PeIN I, II i III. Klinicznie, PeIN jest często dzielony na erytroplazję Queyrat (EQ), chorobę Bowena (BD) i bowenoid papulosis. EQ powstaje na powierzchni błony śluzowej żołędzi i napletka, podczas gdy BD występuje na zrogowaciałej skórze trzonu prącia. Zmiany EQ mają zwykle najwyższe ryzyko progresji do SCC. Badania oceniające częstość występowania DNA HPV w zmianach PeIN wykazały, że 60% do 100% zmian jest dodatnich. W jednym z większych badań, w którym oceniano również obecność podtypów HPV, 90% zmian PeIN było dodatnich na obecność HPV, przy czym HPV 16 był najczęstszym typem (40,7%). Mniejsza częstość występowania inwazyjnego raka prącia związanego z HPV w porównaniu z bardziej rozpowszechnioną korelacją HPV z PeIN doprowadziła do zaproponowania nowego systemu klasyfikacji składającego się z czterech kategorii opartych na profilach immunohistochemicznych: zróżnicowany, bazaloidalny, brodawkowaty i brodawkowaty-bazaloidalny PeIN. System klasyfikacji identyfikuje zróżnicowane PeIN na podstawie braku związku z HPV, podczas gdy zmiany niezróżnicowane lub bazaloidalne/warty/warty-basaloidalne są typowo HPV-dodatnie. System ten stanowi podstawę do określenia dwumodalnej patogenezy PeIN w zależności od obecności lub braku HPV. Zróżnicowany PeIN pojawia się częściej w krajach o wyższej zachorowalności na raka prącia, podczas gdy niezróżnicowany PeIN jest częstszy w rejonach o niższej zachorowalności na raka prącia. College of American Pathologists przyjął system klasyfikacji zróżnicowany/niezróżnicowany dla PeIN.

Postęp zmian prekursorowych do inwazyjnego raka prącia nie jest do końca poznany. W badaniu 288 inwazyjnych raków prącia i zmian towarzyszących, hiperplazja płaskonabłonkowa była obecna w 83% przypadków, PeIN niskiego stopnia w 59%, a PeIN wysokiego stopnia w 44%. Sugerowałoby to progresję od hiperplazji przez PeIN niskiego stopnia do PeIN wysokiego stopnia. Zauważono, że hiperplazja była częstsza w zwykłym i brodawkowatym SCC, podczas gdy PeIN wysokiego stopnia był częstszy w guzach brodawkowatych/bazaloidalnych.

Zachorowalność na raka prącia

Rak prącia jest rzadki w krajach rozwiniętych. W 2015 roku w Stanach Zjednoczonych zdiagnozowano go u 1 820 mężczyzn i szacuje się, że 310 umrze z powodu tej choroby. Częstość występowania w Stanach Zjednoczonych wynosi około 0,8 na 100 000 mężczyzn. Jednak w krajach rozwijających się odnotowuje się zachorowalność do 4,4 na 100 000 mężczyzn, która jednak spada. Rak prącia najczęściej występuje u starszych mężczyzn, a szczyt zachorowań przypada na siódmą dekadę życia. Zaproponowano dwie drogi rozwoju raka prącia – jedną związaną z infekcją HPV i drugą związaną z fimozą i/lub przewlekłym stanem zapalnym. Zidentyfikowano kilka czynników ryzyka rozwoju raka prącia, w tym niewłaściwą higienę, fimozę, palenie tytoniu i brak obrzezania. Inne czynniki ryzyka obejmują zwiększoną liczbę partnerów seksualnych, brak stosowania prezerwatyw oraz obecność balanitis lub liszaja twardzinowego. Rak prącia jest rzadki u mężczyzn, którzy zostali obrzezani po urodzeniu. Nawet w krajach rozwijających się o wysokim wskaźniku zachorowań na raka prącia, podgrupy w obrębie populacji, które przeprowadzają obrzezanie noworodków, mają niższy wskaźnik zachorowań na raka prącia.

Występowanie wirusa HPV w rakach prącia

U kobiet prawie wszystkie inwazyjne raki szyjki macicy są związane z wykrywalnym onkogennym wirusem HPV przy zastosowaniu czułej łańcuchowej reakcji polimerazy. Jednak wykrywalność HPV u mężczyzn jest bardziej zmienna i dlatego zaproponowano, że niektóre nowotwory prącia są związane z HPV, podczas gdy inne nie. Systematyczny przegląd badań oceniających występowanie HPV w rakach prącia wykazał, że 48% ocenianych guzów było pozytywnych pod względem obecności HPV. Inne badanie potwierdziło te wyniki, identyfikując HPV w 46,9% guzów, z HPV 16 i 18 reprezentującymi najczęstsze typy (Tabela 1).

Podobnie jak w przypadku różnic w zakażeniu HPV pomiędzy zróżnicowanym i niezróżnicowanym PeIN, zaobserwowano różnice w częstości występowania HPV pomiędzy różnymi podtypami histologicznymi SCC. Podtypy bardziej zrogowaciałe, takie jak SCC zwykły i brodawkujący, mają niższą wykrywalność HPV w porównaniu z SCC brodawkowatym i bazaloidalnym. W przeglądzie systematycznym dotyczącym zakażenia HPV w raku prącia, częstość występowania HPV różniła się znacząco pomiędzy podtypami histologicznymi SCC. W tym badaniu HPV wykryto tylko w 22,4% brodawkowatych SCC, ale w 66,3% w podtypach bazaloidalnych/twardych. Najczęstszym zidentyfikowanym typem HPV był HPV 16, występujący u 30,8%, podczas gdy HPV 6 i HPV 18 stanowiły odpowiednio 6,7% i 6,6%. Inne badania potwierdziły najwyższą częstość wykrywania HPV w bazaloidalnym SCC, pośrednią w brodawkowatym SCC i niską w raku zwykłym i brodawkowatym (tab. 2).

Heterogenność nowotworów związanych z HPV spowodowała wzrost rozważań na temat obecności HPV jako markera prognostycznego dla przeżycia. W innych nowotworach złośliwych związanych z HPV badania wykazały, że związek z HPV może skutkować poprawą przeżycia. Wśród pacjentów poddanych chemioradioterapii z powodu SCC ustno-gardłowego, pacjenci z guzami HPV-dodatnimi mieli lepsze 3-letnie przeżycie całkowite. Podobnie, w raku odbytu, HPV dodatni był związany z poprawą przeżycia całkowitego i specyficznego dla choroby. W modelu wieloczynnikowym, wykorzystującym status p16 jako surogat HPV, wykazano niezależny i istotny związek między p16 a poprawą przeżycia w raku odbytu. W raku prącia we wczesnym badaniu oceniano częstość występowania HPV w odniesieniu do przeżycia u 176 pacjentów leczonych w latach 1963-2001. HPV wysokiego ryzyka wykryto w 29% guzów i wiązał się on z lepszym 5-letnim przeżyciem specyficznym dla choroby – 92%, w porównaniu z 78% dla guzów HPV-ujemnych. W analizie wieloczynnikowej status HPV guza był niezależnym czynnikiem prognostycznym przeżycia. Ta sama grupa przeprowadziła niedawno uaktualnione badanie u współczesnych chorych na raka prącia leczonych w latach 2001-2009. HPV wysokiego ryzyka wykryto u 25% pacjentów i był on związany z poprawą 5-letniego przeżycia specyficznego dla choroby – 96% w porównaniu z 82% (P = .016). Ta korzyść w zakresie przeżycia pozostała istotna w analizie wieloczynnikowej (hazard ratio , 0,2; P = .03). Jednak w innych badaniach nie wykazano korzyści w zakresie przeżycia w przypadku dodatniego wyniku badania na obecność wirusa HPV. W badaniu z udziałem 82 mężczyzn poddanych penektomii i obustronnej limfadenektomii, guzy HPV-dodatnie wiązały się z mniejszą embolizacją limfatyczną przez komórki nowotworowe, ale nie spowodowało to różnic w przerzutach do węzłów chłonnych ani w 10-letnim przeżyciu całkowitym. Co więcej, w badaniu oceniającym status p53 jako czynnik prognostyczny stwierdzono, że chorzy z dodatnim wynikiem oznaczenia p53 i DNA HPV mieli gorsze przeżycie całkowite. Te sprzeczne wyniki mogą być związane z różnicami geograficznymi w częstości występowania i patogenezie raka prącia związanego z HPV. Lepsze zrozumienie szlaków genetycznych zaangażowanych w transformację złośliwą może poprawić nasze zrozumienie infekcji HPV jako markera prognostycznego.

Zmiany genetyczne i epigenetyczne wywołane przez HPV

Wiele badań badało różne szlaki onkogenne raka prącia wywołanego przez HPV i niezakaźnego raka prącia poprzez ocenę zmian genomowych i epigenetycznych w raku prącia. Właściwości onkogenne infekcji HPV są związane z białkami wirusowymi E6 (które działają na szlak p53) i E7 (które działają na supresor nowotworu retinoblastoma (Rb)). W szczególności, aktywność E7 na Rb blokuje hamowanie sprzężenia zwrotnego na p16Ink4a, co skutkuje zwiększoną ekspresją p16Ink4a. W badaniu 53 próbek raka prącia, 20 próbek było pozytywnych na obecność DNA HPV, przy czym HPV 16 wysokiego ryzyka był najczęstszym zidentyfikowanym typem HPV (15/20). Spośród tych 15 próbek, transkrypty HPV 16 E6/E7 zidentyfikowano w 13. Immunostaining for p16Ink4a found 12 of the 13 had strong nuclear and cytoplasmic staining, which confirmed the association of increased expression of p16Ink4a with high-risk HPV infection, consistent with findings in cervical lesions. Silny związek pomiędzy infekcją HPV a zwiększoną ekspresją p16Ink4a spowodował wykorzystanie barwienia immunologicznego p16Ink4a jako metody badania HPV.

Choć interferencja z supresorami nowotworu p53 i Rb jest uważana za najbardziej krytyczny efekt onkogenny infekcji HPV, inne zmiany genetyczne mogą być również istotne. Zmieniona ekspresja mikro RNA (miRNA) została oceniona w innych SCC powstałych w wyniku infekcji HPV i może być istotna dla zaburzeń regulacji genów, które skutkują efektami onkogennymi. W badaniu oceniającym ekspresję miRNA w próbkach raka prącia, ekspresja miR-218 była zmniejszona w próbkach pozytywnych dla infekcji HPV wysokiego ryzyka. Wraz ze zmniejszeniem ekspresji p53 i Rb, redukcja miR-218 może być ważnym wydarzeniem w kancerogenezie wywołanej przez HPV.

Aby dokładniej scharakteryzować zmiany genomowe wynikające z infekcji HPV, zastosowano porównawczą hybrydyzację genomową w celu porównania guzów pod względem pozytywności HPV. W jednym z badań zidentyfikowano 19 regionów zmian genomowych, które korelowały z guzami HPV-dodatnimi. Spośród tych regionów, dziewięć wykazywało zmiany podobne do zmian opisanych wcześniej w badaniach nad rakiem szyjki macicy. Odkrycie to może poprawić zrozumienie zmian komórkowych spowodowanych integracją genomu wirusowego w następstwie infekcji HPV.

Oprócz zmian genomowych, infekcja HPV może powodować zmiany epigenetyczne, które indukują onkogenezę i mogą być czynnikiem predykcyjnym przeżycia. W badaniu wykorzystującym tablice metylacji całego genomu do oceny próbek HPV-dodatnich guzów prącia, stworzono specyficzną dla HPV sygnaturę epigenetyczną, która była przede wszystkim hipometylowana. Ta sygnatura epigenetyczna była w stanie zidentyfikować guzy związane z HPV w niezależnej kohorcie guzów SCC głowy i szyi. Ponadto, zestaw 30 pozycji metylacji specyficznych dla HPV był w stanie przewidzieć przeżycie wolne od choroby w grupie próbek nowotworów głowy i szyi oraz szyjki macicy. Identyfikacja tych sygnatur epigenetycznych może poprawić nasze zrozumienie onkogenezy związanej z HPV, przewidzieć przeżycie w grupach z nowotworami wywołanymi przez HPV oraz zidentyfikować potencjalne cele terapeutyczne.

Prewencja infekcji HPV i raka prącia

Ponieważ obecnie nie istnieje leczenie infekcji HPV, zapobieganie infekcji jest jedynym sposobem na zmniejszenie obciążenia chorobą. Chociaż ograniczanie liczby partnerów seksualnych w ciągu całego życia było badane jako sposób zmniejszenia ryzyka zakażenia HPV, nawet u osób mających jednego partnera seksualnego w ciągu całego życia może dojść do zakażenia. Stosowanie prezerwatyw również zaproponowano jako sposób zmniejszenia transmisji HPV. Badanie nowo aktywnych seksualnie kobiet wykazało 70% redukcję zakażeń HPV, gdy partnerzy stosowali prezerwatywy we wszystkich przypadkach aktywności seksualnej.

Brak obrzezania jest znanym czynnikiem ryzyka raka prącia. Nie jest jednak jasne, czy obrzezanie chroni przed zakażeniem HPV. W raporcie dotyczącym trzech mężczyzn, którzy przeszli obrzezanie noworodków, a później rozwinął się u nich rak prącia, stwierdzono, że wszyscy trzej mężczyźni mieli odległą historię kłykcin kończystych prącia, a u jednego pacjenta w guzie wykryto onkogenny HPV. Te trzy przypadki sugerują, że potencjał onkogenny HPV pozostaje mimo obrzezania noworodków. W kilku badaniach oceniano częstość występowania HPV w zależności od statusu obrzezania. W badaniu mężczyzn w wieku studenckim zgłaszających się do kliniki chorób przenoszonych drogą płciową, wcześniejsze obrzezanie nie chroniło ich przed zakażeniem HPV. W podłużnym, wielonarodowym badaniu HIM częstość występowania HPV i klirens nie różniły się istotnie u obrzezanych mężczyzn. Jednak badania dorosłych mężczyzn poddanych obrzezaniu wykazały efekt ochronny w porównaniu z grupami kontrolnymi. W jednym z badań z Ugandy, u mężczyzn poddanych obrzezaniu ryzyko zakażenia HPV zmniejszyło się o 35%. Efekt ochronny był podobny w odniesieniu do zakażeń HPV niskiego i wysokiego ryzyka. Ta sama grupa wykazała również skrócenie czasu do ustąpienia zakażeń HPV wysokiego ryzyka u mężczyzn, którzy poddali się obrzezaniu dorosłych.

Jedną z najlepszych metod ograniczania zakażeń HPV są szczepienia. W dużym badaniu dotyczącym szczepień u mężczyzn wykazano znaczną redukcję zakażeń HPV i zmian w narządach płciowych po zastosowaniu szczepionki. W ramieniu objętym szczepieniem nie rozwinęły się żadne przypadki PeIN, co sugeruje, że z czasem stosowanie szczepionki może zmniejszyć liczbę zmian zarówno przedrakowych, jak i złośliwych. W 2009 roku czterowalentna szczepionka przeciwko HPV została dopuszczona do stosowania u mężczyzn w wieku od 9 do 26 lat. Komitet Doradczy ds. Praktyki Szczepień Ochronnych (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) w 2009 roku wstępnie rozważył możliwość szczepienia mężczyzn przeciwko HPV, ale nie zalecił rutynowego szczepienia do 2011 roku. W najnowszej aktualizacji ACIP zaleca się rutynowe szczepienia mężczyzn od 11. lub 12. roku życia szczepionką czterowalentną lub dziewięciowalentną, a także szczepienia mężczyzn w wieku 13-21 lat, którzy nie ukończyli cyklu trzydawkowego. Mężczyźni w wieku 22-26 lat mogą być szczepieni, szczególnie mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami oraz ci z obniżoną odpornością. Obecnie ani National Comprehensive Cancer Network, ani wytyczne European Association of Urology nie traktują szczepień jako metody zmniejszającej ryzyko rozwoju raka prącia. Przyszłe badania potwierdzające korzyści ze szczepień i ich opłacalność mogą poprawić ich wykorzystanie.

Wnioski

Zakażenie HPV jest najczęstszym zakażeniem przenoszonym drogą płciową i znanym czynnikiem ryzyka rozwoju raka prącia. Infekcje HPV wysokiego ryzyka są obecne w około 40% przypadków raka prącia w krajach rozwiniętych. Lepsze zrozumienie zależności pomiędzy infekcją HPV a transformacją złośliwą stwarza możliwość opracowania przyszłych markerów prognostycznych i celów leczenia. Obecnie nie ma żadnej metody leczenia zakażenia HPV poza leczeniem zmian skórnych. Opracowano skuteczną i bezpieczną szczepionkę, która mogłaby zmniejszyć częstość występowania zmian w obrębie narządów płciowych, a także zapobiec powstawaniu nowotworów. Zwiększenie stosowania szczepionki zgodnie z zaleceniami CDC może przynieść długotrwałe korzyści zdrowotne zarówno mężczyznom, jak i kobietom.

Ujawnienie informacji finansowych:Autorzy nie mają istotnych interesów finansowych ani innych związków z producentem jakiegokolwiek produktu lub dostawcą jakiejkolwiek usługi wymienionej w tym artykule.

1. Cates W Jr. Szacunki dotyczące zapadalności i rozpowszechnienia chorób przenoszonych drogą płciową w Stanach Zjednoczonych. Panel Amerykańskiego Stowarzyszenia Zdrowia Społecznego. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.

2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518-27.

3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. J Infect Dis. 2006;194:1044-57.

4. Anic GM, Giuliano AR. Genital HPV infection and related lesions in men. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.

5. Giuliano AR, Lee J-H, Fulp W, et al. Incidence and clearance of genital human papillomavirus infection in men (HIM): a cohort study. Lancet. 2011;377:932-40.

6. Oriel JD. Natural history of genital warts. Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.

7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinctive immunohistochemical profile of penile intraepithelial lesions: a study of 74 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.

8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasia of Queyrat: coinfection with cutaneous carcinogenic human papillomavirus type 8 and genital papillomaviruses in a carcinoma in situ. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.

9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detection and typing of human papillomavirus DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warty/basaloid penile intraepithelial neoplasia is more prevalent than differentiated penile intraepithelial neoplasia in nonendemic regions for penile cancer when compared with endemic areas: a comparative study between pathologic series from Paris and Paraguay. Hum Pathol. 2012;43:190-6.

11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the penis. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.

12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Epithelial lesions associated with invasive penile squamous cell carcinoma: a pathologic study of 288 cases. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.

13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statystyki dotyczące nowotworów, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.

14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. Burden of invasive squamous cell carcinoma of the penis in the United States, 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.

15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Trends in cancer incidence in Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.

16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego: zalecenia Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.

17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. Rak prącia: epidemiologia, patogeneza i zapobieganie. World J Urol. 2008;27:141-50.

18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12-9.

19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer. Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.

20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Human papillomavirus prevalence and type distribution in penile carcinoma. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.

21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. Value of p16(INK4a) in the pathology of invasive penile squamous cell carcinomas: a report of 202 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.

22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363:24-35.

23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Human papillomavirus genotyping and p16 expression as prognostic factors for patients with American Joint Committee on Cancer stages I to III carcinoma of the anal canal. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.

24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. Presence of high-risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.

25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer and association with clinical outcome. J Urol. 2015;193:526-31.

26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. Human papillomavirus as a prognostic factor in carcinoma of the penis. Cancer. 2001;91:2315-21.

27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 as a new prognostic factor for lymph node metastasis in penile carcinoma: analysis of 82 patients treated with amputation and bilateral lymphadenectomy. J Urol. 2002;168:81-6.

28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. The role of human papilloma virus in urological malignancies. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.

29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p16INK4A/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma, one of which is mediated by high-risk human papillomavirus. J Pathol. 2003;201:109-18.

30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. Profiling of expression of human papillomavirus-related cancer miRNAs in penile squamous cell carcinomas. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.

31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Genomic profiling of human penile carcinoma predicts worse prognosis and survival. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.

32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Epigenetics markers of metastasis and HPV-induced tumorigenesis in penile cancer. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.

33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.

34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Neonatal circumcision and invasive squamous cell carcinoma of the penis: a report of 3 cases and a review of the literature. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.

35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. Evaluation of genital sites and sampling techniques for detection of human papillomavirus DNA in men. J Infect Dis. 2004;189:677-85.

36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. Male circumcision and the incidence and clearance of genital human papillomavirus (HPV) infection in men: the HPV Infection in Men (HIM) cohort study. BMC Infect Dis. 2014;14:75.

37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. Effect of male circumcision on the prevalence of high-risk human papillomavirus in young men: results of a randomized controlled trial conducted in Orange Farm, South Africa. J Infect Dis. 2009;199:14-9.

38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Male circumcision for the prevention of HSV-2 and HPV infections and syphilis. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.

39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Male circumcision decreases acquisition and increases clearance of high-risk human papillomavirus in HIV-negative men: a randomized trial in Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.

40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364:401-11.

41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.

.