Tło

Osteoporoza jest chorobą, która powoduje, że kości łatwo ulegają złamaniom z powodu zmniejszenia zarówno masy, jak i jakości kości. Starzenie się jest jedną z jej głównych przyczyn i szacuje się, że problem ten dotyczy około 200 milionów ludzi na całym świecie. Złamania szyjki kości udowej – połączenia pomiędzy kością udową a stawem biodrowym – lub kręgów mogą doprowadzić do unieruchomienia osoby w łóżku, co zwiększa zapotrzebowanie na opiekę, obniża jakość życia i funkcje ogólnoustrojowe oraz zwiększa śmiertelność.

Kość jest żywą tkanką, która każdego dnia ulega wielokrotnemu rozpadowi (resorpcja kości) i ponownemu wytworzeniu (tworzenie kości) w niewielkim stopniu. Jeśli ta równowaga załamuje się i resorpcja kości przewyższa tworzenie kości, gęstość kości zmniejsza się i może prowadzić do osteoporozy. W leczeniu tej choroby dostępnych jest kilka leków, ale liczba leków promujących tworzenie kości jest znacznie mniejsza w porównaniu z tymi, które hamują resorpcję kości. Rozwój środków terapeutycznych, które regenerują kości jest bardzo pożądane.

Sirtuiny są enzymami, które odgrywają ważną rolę w kontrolowaniu starzenia się, odpowiedzi na stres, różne obszary metabolizmu i kilka innych funkcji organizmu. U ssaków istnieje siedem typów sirtuin, SIRT1 do SIRT7. Chociaż donoszono, że SIRT7 jest zaangażowana w nowotwory i metabolizm lipidów, jej rola w tkance kostnej i starzeniu się kości była nieznana.

Badania

Ostatnie eksperymenty przeprowadzone przez grupę badawczą kierowaną przez naukowców z Uniwersytetu Kumamoto w Japonii wykazały, że myszy pozbawione genu SIRT7 miały zmniejszoną masę kostną. Analiza morfometrii kości wykazała, że tworzenie kości i liczba osteoblastów (komórek budujących kość) była zredukowana. Ponadto badacze uzyskali podobne wyniki przy użyciu myszy ze specyficznym dla osteoblastów niedoborem SIRT7, wykazując tym samym, że (specyficzny dla osteoblastów) SIRT7 jest ważny dla tworzenia kości.

Zmniejszone tworzenie kości jest powszechne u osób z osteoporozą, a mechanizm tego zmniejszenia nie jest dobrze poznany. Aby wyjaśnić ten mechanizm, badacze porównali ekspresję sirtuin (SIRT1, 6 i 7) w tkance szkieletowej młodych i starych myszy i stwierdzili, że SIRT7 zmniejsza się z wiekiem. Następnie uznali, że ten spadek SIRT7 u starszych osobników może być związany z obniżoną osteogenezą, a nawet może być przyczyną osteoporozy.

Gdy badacze hodowali osteoblasty (in vitro) z obniżoną ekspresją SIRT7 w swoim kolejnym eksperymencie, tworzenie masy kościopodobnej (zwapniałego guzka) było znacznie stłumione w porównaniu do hodowli normalnych osteoblastów. Dodatkowo ekspresja genów wskazujących na różnicowanie osteoblastów była również obniżona, ujawniając w ten sposób, że SIRT7 kontroluje różnicowanie osteoblastów.

Aby wyjaśnić mechanizm, za pomocą którego osteoblastyczna SIRT7 pozytywnie reguluje różnicowanie osteoblastów, badacze zbadali aktywność transkrypcyjną czynnika regulującego ekspresję genów istotnych dla różnicowania osteoblastów. Odkryli, że aktywność transkrypcyjna SP7 (znanego również jako Osterix), białka znanego z indukowania różnicowania preosteoblastów w dojrzałe osteoblasty i osteocyty, była znacznie zmniejszona w osteoblastach, którym brakowało genu SIRT7.

Zdali sobie również sprawę, że aby uzyskać wysoką aktywację transkrypcyjną SP7/Osterix, ważne jest, aby SIRT7 deacylował 368. resztę lizynową białka SP7/Osterix. Innymi słowy, SIRT7 zwiększa aktywność transkrypcyjną białka SP7/Osterix poprzez jego chemiczną modyfikację (deacylację 368. reszty lizynowej). Co więcej, naukowcy byli w stanie odzyskać funkcjonalność osteoblastów w formacji zwapniałych guzków poprzez wprowadzenie zmutowanego SP7/Osterix, który deacyluje 368. resztę lizynową SP7/Osterix, do osteoblastów, które miały obniżoną ekspresję SIRT7.

Grupa badawcza jest przekonana, że ich wyniki pokazują nowy mechanizm dla SIRT7 jako enzymu deacylującego ważnego dla transkrypcyjnej aktywacji regulatora ekspresji genów SP7/Osterix i jest niezbędny dla różnicowania osteoblastów.

„W sytuacjach, w których SIRT7 nie działa wystarczająco, tak jak u osób starszych, tworzenie osteoblastów jest upośledzone z powodu niskiej aktywności transkrypcyjnej SP7/Osterix. Uważamy, że ta zmniejszona osteogeneza jest związana z osteoporozą” – powiedział prowadzący badanie dr Tatsuya Yoshizawa z Uniwersytetu Kumamoto. „Nasze wyniki, pokazują, że ścieżka regulacyjna SIRT7 — SP7 / Osterix jest obiecującym celem dla nowych środków terapeutycznych w leczeniu zmniejszonej osteogenezy i osteoporozy.”

Badania te zostały opublikowane online w Nature Communications w dniu 19 lipca 2018 r.

* Uwaga: Wyniki tego badania opierają się na badaniach prowadzonych w ramach współpracy między Uniwersytetem Kumamoto, Uniwersytetem Tsurumi, Uniwersytetem Medycznym i Dentystycznym w Tokio (Japonia) oraz Instytutem Maxa Plancka (Niemcy).

.