Asociación de las mutaciones de CFTR con la PC idiopática en poblaciones no caucásicas

Como la fibrosis quística es generalmente más común entre los caucásicos, es importante averiguar si las mutaciones/polimorfismos de CFTR se asocian con la PC idiopática en pacientes no caucásicos. En un estudio japonés de 65 pacientes con parálisis cerebral, se encontró una alta asociación de p.Q1352H (12,3% en pacientes con parálisis cerebral frente a 3,7% en controles) y p.R1453W (6,2% frente a 3,1%), lo que sugiere una asociación de las variantes de CFTR con la parálisis cerebral en Japón, donde la parálisis cerebral es muy rara (30). En este estudio, no se detectó ninguna de las mutaciones comunes causantes de la fibrosis quística encontradas en poblaciones caucásicas. Muy recientemente, Nakano et al (63) informaron de un análisis exhaustivo de las variantes de CFTR en pacientes japoneses con parálisis cerebral mediante la secuenciación de nueva generación. Encontraron 10 variantes CFTR no sinónimas (p.R31C, p.R31H, p.I125T, p.K411E, p.V470M, p.I556V, p.L957fs, p.L1156F, p.Q1352H y p.R1453W) en pacientes con PC idiopática. La frecuencia de la variante p.L1156F fue mayor en los pacientes con PC idiopática que en los controles (10/121 frente a 46/1136, P=0,033). Un informe de Corea mostró que el haplotipo que contiene la p.Q1352H mostró la mayor asociación con las bronquiectasias y la PC (P=0,02 y P=0,008, respectivamente) (48). Otro estudio de Japón (45) mostró la asociación de las variantes de empalme del tracto de politimidina 5T del sitio de empalme aceptor del intrón 9 con la PC. En un estudio de China, se descubrió que la presencia de alelos CFTR anormales era tres veces más frecuente en los pacientes con PC idiopática que en los controles (22/156 frente a 19/400, P <0,0001) (13). El alelo 5T se asoció con la aparición temprana de la parálisis cerebral idiopática. El haplotipo que contiene las repeticiones c.125G/c.1001+11C, (TG)12, p.470M, c.2694T y c.4521G se asoció con un mayor riesgo de PC idiopática (odds ratio 11,3; intervalo de confianza del 95% 2,3-54,6, P=0,008) en pacientes chinos. En un estudio de pacientes indios con parálisis cerebral idiopática, descubrimos que las variantes menores de CFTR eran 5 veces más comunes en comparación con los controles sanos y que seis nuevas variantes c.2280G>A, c.2988+35A>T, c.3718-41C>G, c.473G>A, c.1680-99C>T, y c.1392+4G>T) (58).

Mecanismo de la mutación del gen CFTR y la pancreatitis

No se conoce el mecanismo o mecanismos implicados en la causa de la pancreatitis en pacientes con mutaciones menores de CFTR. Un estudio demostró que el transporte de canales iónicos, medido por el cloruro del sudor, y la diferencia de potencial transepitelial nasal eran variables en pacientes con pancreatitis que tenían mutaciones menores de CFTR, pero las mediciones de los canales iónicos empeoraban con el aumento del número y la gravedad de las mutaciones de CFTR (9). Otro estudio demostró que había un transporte anormal de iones en pacientes con 2 mutaciones menores de CFTR y pancreatitis, lo que sugiere que cuantitativamente la pérdida de la función de CFTR se encuentra entre la observada en los pacientes con fibrosis quística y en los portadores normales (64). Un estudio reciente ha demostrado que la mutación menor p.M348V de CFTR dio lugar a una disminución de los flujos de Cl- y HCO3- a través de la célula de ooquistes de xenopus, lo que sugiere la posibilidad de un defecto similar en el páncreas (88). Sin embargo, no se sabe si ese supuesto defecto en los flujos iónicos opera a través de la célula acinar o de las células ductales y tampoco se entiende cómo ese efecto conduce al inicio de la pancreatitis. No se sabe si la concentración de iones en el jugo pancreático dentro de los conductos es diferente debido al defecto en las células ductales, lo que conduce a la precipitación de proteínas y a la obstrucción, o si un defecto en las células acinares conduce a una perturbación en el medio interno de las células acinares, lo que resulta en una alteración de la activación o secreción de enzimas. Dado que la fibrosis quística es una enfermedad asociada a infecciones bacterianas manifiestas, se justifica la realización de estudios sobre el papel de la flora intestinal en la progresión de la PC.

En resumen, las mutaciones mayores y menores en el gen CFTR se asocian a la PC idiopática tanto en pacientes caucásicos como no caucásicos.

3. El gen del inhibidor de la serina proteasa Kazal tipo 1 (SPINK1) y la pancreatitis crónica idiopática

SPINK1 es una proteína reactante de fase aguda. Es un inhibidor natural de la proteasa e inhibe la tripsina activa dentro de las células acinares del páncreas. Así, proporciona protección contra una tripsina prematuramente activada en las células acinares. En el año 2000, tres importantes estudios informaron de una frecuencia significativamente mayor de la mutación p.N34S en el exón 3 del gen SPINK1 en pacientes con PC idiopática (17, 71, 93). Posteriormente, muchos otros estudios han informado de mutaciones en el gen SPINK1 en pacientes con parálisis cerebral idiopática de diferentes orígenes étnicos. Los estudios de la India mostraron que las mutaciones del gen SPINK1 eran bastante comunes en pacientes con PC idiopática (tropical) (7, 11). Además de la mutación N34S, también se ha encontrado otra mutación p.P55S en el gen SPINK1 que es común en pacientes con PC idiopática (23). Otras variantes poco frecuentes son p.D50E, p.Y54H, p.R65Q y p.R67C en el gen SPINK1. Un metaanálisis reciente de todos los estudios sobre la mutación de SPINK1 en la parálisis cerebral publicados hasta 2007 ha mostrado que esta mutación se detectó en 469 de 4.842 alelos de pacientes y en 96 de 9.714 alelos de control, lo que arroja una odds ratio agrupada de 11,00 (IC del 95%: 7,59-15,93) basada en la frecuencia alélica para todas las etiologías de la parálisis cerebral (2). La razón de momios fue mayor para la parálisis cerebral idiopática en comparación con la parálisis cerebral alcohólica. Una lista completa de los estudios incluidos en el meta-análisis está disponible en este estudio (2).

En un estudio más reciente de pacientes chinos con parálisis cerebral idiopática de Taiwán, se demostró que la mutación de SPINK1 está asociada al 32,4% de los pacientes con parálisis cerebral de inicio temprano y al 2,1% de los de inicio tardío (15). La mutación más común fue la variante intrónica IVS3+2T>C (c.194+2>C) y no p.N34S como se ha visto en otros estudios. La asociación de la IVS3+2T>C con la PC se comunicó por primera vez en pacientes japoneses con PC (41). Este estudio mostró una clara distinción entre la PC de inicio temprano y la de inicio tardío con respecto a la mutación genética, lo que sugiere que la mutación conduce a un inicio temprano y a una forma más grave de pancreatitis.

En Corea, las mutaciones de SPINK1, p.N34S e IVS3+2T>C se identificaron en 3 y 11 de 37 pacientes con PC idiopática, respectivamente, incluyendo uno con heterocigoto compuesto p.N34S/IVS3+2T>C. La prevalencia de la mutación SPINK1 IVS3+2T>C fue del 26,8% en pacientes con PC idiopática (67).

En un estudio japonés, las frecuencias de p.N34S e IVS3+2T>C en el gen SPINK1 fueron significativamente más altas en pacientes con PC idiopática (10.6% y 11,6%, respectivamente) que en los controles (0,4% y 0%) (54).

La mayor frecuencia de la mutación p.N34S de SPINK1 se ha comunicado en pacientes indios con PC idiopática. Dos estudios informaron de que la mutación SPINK1 p.N34S estaba presente en el 47% y el 44% de los pacientes con PC idiopática (tropical) (7, 11, 58).

Mecanismo de la mutación SPINK1 y pancreatitis

El mecanismo de cómo la mutación SPINK1 p.N34S causa la PC no se conoce bien (16). Un estudio mostró que la mutación p.N34S no estaba asociada con el splicing alternativo (55). Otros dos estudios mostraron casi simultáneamente que los polimorfismos comunes p.N34S y p.P55S implican sustituciones de aminoácidos con propiedades fisicoquímicas similares, pero no causan ninguna reducción significativa en términos de expresión del péptido maduro SPINK1 (10, 46). Por otro lado, la mutación IVS3+2T>C causó la omisión de todo el exón 3, que codifica la región en la que se encuentra el sitio de unión a la tripsina. Esto conduce tanto a la producción de una proteína mutada como a la disminución de la expresión al 62% de la observada en el control sano en estos pacientes con CP (47). La mutación de sentido erróneo p.R65Q implica la sustitución de un aminoácido cargado positivamente por uno no cargado y causa una reducción de aproximadamente el 60% de la expresión de la proteína (10). Otros polimorfismos raros p.G48E, p.D50E, p.Y54H, y p.R67C, implican aminoácidos cargados y conducen a la pérdida completa o casi completa de la expresión de SPINK1, posiblemente debido a la retención y degradación intracelular (46).

En resumen, las mutaciones del gen SPINK1, en particular la pN34S, se asocian con la PC idiopática más comúnmente en pacientes con PC de la India.

4. Mutaciones en otros genes y PC idiopática

Dado que las mutaciones en el gen del tripsinógeno catiónico se asociaron significativamente con la pancreatitis hereditaria, también se analizaron las mutaciones en el tripsinógeno aniónico en pacientes con PC. Sin embargo, se descubrió que el tripsinógeno aniónico (PRSS2) p.G191R podría realmente conferir protección contra la PC en los europeos. Sin embargo, su papel protector ha sido cuestionado en otras poblaciones (52, 81).

El quimotripsinógeno C (CTRC) degrada el tripsinógeno y se han encontrado variantes de pérdida de función en pacientes europeos con PC. En pacientes indios y japoneses con parálisis cerebral idiopática, no se encontró inicialmente una asociación significativa con las variantes del CTRC (21), pero se ha identificado una variante única de pérdida de función p.R29Q en pacientes japoneses y también se ha demostrado una asociación significativa en pacientes indios con parálisis cerebral (21, 57, 69).

Se ha sugerido que una mutación en el gen del receptor sensor de calcio (CASR) desempeña un papel en la parálisis cerebral idiopática en pacientes alemanes (26). También en una población estadounidense, el polimorfismo CASR exón 7 p.R990G se asoció significativamente con la PC (OR, 2,01; IC 95%, 1,12-3,59; P=0,015) (61). La asociación entre el CASR p.R990G y la PC fue mayor en los sujetos que declararon un consumo moderado o elevado de alcohol (OR, 3,12; IC del 95%, 1,14-9,13; P=0,018). También en pacientes indios con CP idiopática (tropical), se observó una asociación con la mutación del gen CASR (62).

La proteína del cálculo pancreático (PSP) se consideró un componente proteico principal de los cálculos pancreáticos en la CP. La PSP es una proteína secretora de estrés (8). La proteína humana PSP o Reg está codificada por el gen reg1a (gen regenerador). Sin embargo, no se ha encontrado que los polimorfismos en el gen reg1a, incluidas las variantes reguladoras, estén asociados a la PC idiopática (tropical) (51).

La actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) podría estar relacionada con la activación de las células estrelladas pancreáticas y la fibrosis pancreática. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en la prevalencia de las frecuencias del genotipo de deleción de la ECA cuando se compararon los pacientes con pancreatitis alcohólica (27,5%), no alcohólica (26,4%) y aguda (32,7%) con los controles (26,9%) en un estudio europeo reciente (39).

El gen HFE es un factor de riesgo importante para la hemocromatosis hereditaria, pero se desconoce si podría aumentar la susceptibilidad a la PC. No se encontraron diferencias significativas en la heterocigosidad para p.C282Y y p.H63D entre los pacientes con pancreatitis alcohólica (8,0, 21,5%), idiopática (7,3, 24,5%) o familiar (9,8, 23,0%), o adenocarcinoma pancreático (5.4, 28,6%) y controles sanos (6,2, 24,8%) y alcohólicos (7,0, 25,0%) en un estudio reciente (38).

En un estudio de Taiwán, se demostró que el polimorfismo del gen TNF-alfa es un factor de riesgo para la PC. El alelo 2863A del promotor del TNF-alfa se asoció con un mayor riesgo de PC (odds ratio 4,949 (IC del 95%: 2,678-9,035)). En el análisis multivariante, 2863A y 21031C se asociaron de forma independiente con una mayor susceptibilidad a la PC (P<0,0001) (12).

5. Estudios de asociación de todo el genoma

Se reconoció que las investigaciones basadas en hipótesis podrían llevar mucho tiempo y aún así no producir resultados satisfactorios. Así, en enfermedades poligénicas más complejas como la PC, múltiples genes contribuyen a la patogénesis a través de cambios cuantitativos más que cualitativos. Por lo tanto, se inició un enfoque independiente de la hipótesis mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) para encontrar genes que influyan en el riesgo de la enfermedad a través de GWAS (36). Aplicando el enfoque GWAS, Whitcomb y cols. identificaron dos loci en PRSS1-PRSS2 y CLDN2 ligados al cromosoma X que estaban sólidamente asociados a la pancreatitis aguda recurrente y a la PC relacionada con el alcohol en sujetos de ascendencia europea (91). Estudios posteriores han confirmado la asociación de estos loci con la PC idiopática en pacientes de diferente ascendencia, es decir, chinos, europeos, japoneses e indios (20, 33, 56, 85).Muy recientemente, otro estudio de asociación de todo el genoma mostró una nueva asociación entre la PC alcohólica y polimorfismos en los genes que codifican el estado no secretor de la fucosiltransferasa 2 (locus FUT2 rs632111 y rs601338) y el grupo sanguíneo B (locus ABO rs8176693) (86).

¿Es la pancreatitis crónica idiopática una enfermedad genética?

En un estudio de 381 pacientes con PC, el 32% tenía 166 alelos mutantes de CFTR, incluidas 12 nuevas variantes de CFTR: c.4243-20A>G4375-20 A>G, p.F575Y, p.K598E, p.L1260P, p.G194R, p.F834L, p.S573C, c.2657+17C>T2789 + 17 C>T, 621+83 A>G, p.T164S, c.489+25A>G 621+25 A>G, y c.3368-19G>A3500-19 G>A. La mutación SPINK1 se observó en el 14,5% (55/381) y la mutación PRSS1 estuvo presente en el 8,1% (31/381) de los pacientes (42). Por tanto, el 49% (185/381) de los pacientes tenían una o más mutaciones. En 242 pacientes indios con parálisis cerebral idiopática, hasta el 66% de los pacientes tenían mutaciones en SPINK1 o CFTR, o ambas (58). Estas observaciones apoyan firmemente el concepto de que la mayoría de los casos de PC idiopática tienen una predisposición genética subyacente. Sin embargo, también debe haber influencias ambientales que modulen la presentación manifiesta y el fenotipo de la enfermedad. Por lo tanto, parece que el término «PC idiopática» ya no está justificado y se propone un término más significativo, como «PC-G», en el que la «G» denota la susceptibilidad genética.

6. Mutaciones/polimorfismos genéticos y pancreatitis alcohólica

El descubrimiento de una variedad de mutaciones genéticas en la PC idiopática y hereditaria hizo pensar que lo mismo podría ocurrir con la PC relacionada con el alcohol. Sin embargo, a diferencia de la parálisis cerebral idiopática, no se han encontrado mutaciones genéticas en los genes de los que normalmente se sospecha, es decir, los genes SPINK1, PRSS1 y CFTR, en los pacientes con parálisis cerebral alcohólica.

Un estudio en pacientes europeos no encontró ninguna asociación significativa con ninguno de los tres genes, es decir, CFTR, PRSS1 y SPINK1 (70). Tanto las mutaciones de CFTR como las del tripsinógeno catiónico no resultaron ser factores de riesgo predisponentes para la pancreatitis relacionada con el alcohol en un estudio de Estados Unidos (60). Las mutaciones de CFTR no parecen desempeñar un papel importante en la PC alcohólica (89). Del mismo modo, un estudio de EE.UU. tampoco encontró que la mutación SPINK1 p.N34S fuera más frecuente en la PC alcohólica que en los controles (6,3%, frente al 1,1% de los controles; P>0,05) (76). Estudios de otras partes del mundo también informaron de resultados similares. Un estudio de Corea no encontró ninguna asociación entre la pancreatitis alcohólica crónica y las mutaciones de los genes CFTR o SPINK1 (49).

Los polimorfismos en los loci conocidos de los genes TNF-alfa, TGF-beta(1), IL-10, IFN-gamma, que intervienen en la inflamación, no se asociaron con la PC alcohólica (73). Inicialmente se pensó que la proteína asociada a la pancreatitis (PAP) podría estar implicada en la patogénesis de la PC. Sin embargo, no hubo pruebas de polimorfismo del gen PAP en pacientes con pancreatitis alcohólica (43).

En la PC alcohólica se analizaron los polimorfismos de los genes relacionados con el metabolismo de los compuestos oxidativos, como la NADPH-quinona oxidorreductasa 2 (NQO2), la resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) y la lipoproteína lipasa (LPL). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes y los controles con respecto a estos genes (53). Del mismo modo, no se han encontrado polimorfismos en otras enzimas metabolizadoras, como la glutatión-S-transferasa P1 (GSTP1) y la manganeso-superóxido dismutasa (MnSOD), ni en enzimas de biotransformación de fase II desintoxicantes, como las UDP-glucuronosiltransferasas, asociados a la susceptibilidad a la PC alcohólica (68, 83). Sin embargo, un estudio sí mostró una asociación significativa con las UDP-glucuronosiltransferasas y la PC, con un mayor riesgo con el alelo UGT1A7*3 (K129-K131-R208) (OR, 1,76; IC del 95%, 1,26-2,46; P=0,0009). Además, el alelo UGT1A7*3 se asoció específicamente con el subgrupo de pacientes con pancreatitis alcohólica, de los cuales el 89% eran fumadores (OR, 2,24; IC del 95%, 1,46-3,43; P = 0,0001) (65).

Los polimorfismos de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) y de la proteína de choque térmico 70-2 (HSP70-2) tampoco se asociaron con la PC alcohólica (50).

Dado que se considera que el alcohol causa lesiones tóxicas en el páncreas, se han estudiado los polimorfismos en las enzimas metabolizadoras del alcohol como base de la susceptibilidad individual a desarrollar pancreatitis. En el gen de la alcohol deshidrogenasa 1B (ADH1B), se descubrió que la frecuencia del alelo de tipo salvaje ADH1B*1 era significativamente menor en los alcohólicos con PC en comparación con los alcohólicos sin PC (35). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de pacientes y de control en los genotipos de la enzima aldehído deshidrogenasa ADH2. Sin embargo, en otro estudio se encontró una diferencia significativa entre los dos grupos en el locus de la enzima acetaldehído deshidrogenasa ALDH2 (44). Se encontró que la frecuencia del alelo ALDH2*1 de tipo salvaje era de 0,681 y la del alelo ALDH2*2 (p.E504K) era de 0,319 en los controles, mientras que estos valores eran de 0,935 y 0,065 en los pacientes, respectivamente . La mayoría de los pacientes (27 de 31) eran ALDH2*1/*1, sólo cuatro eran ALDH2*1/*2, y ninguno de los pacientes era ALDH2*2/*2. Así pues, el polimorfismo genético del gen ALDH2 podría influir en el riesgo de desarrollar pancreatitis alcohólica (44). En otro estudio, las frecuencias de los genotipos ADH3 y CYP2E1 c1c2 no diferían entre los pacientes con PC, los alcohólicos y los controles sanos (84). En un estudio polaco, los alelos ADH2*1, ADH3*1 y los genotipos ADH2*1/*1, ADH3*1/*1 fueron estadísticamente más frecuentes entre los pacientes con PC alcohólica que entre los controles (18). En otro estudio de Australia, la cirrosis alcohólica, pero no la PC alcohólica, se asoció con ADH3*2/*2 y quizás con ADH2*1/*1 (28). Así pues, hay informes contradictorios y variables y los datos hasta ahora no sugieren ninguna asociación definitiva de polimorfismos en las enzimas metabolizadoras o desintoxicantes del alcohol.

7. Mutaciones genéticas en otros tipos de pancreatitis crónica

Algunas de las causas específicas de la PC están relacionadas con desórdenes metabólicos o defectos anatómicos y generalmente se cree que estas anomalías son la única causa de la pancreatitis. Sin embargo, estudios recientes han aportado el papel de la predisposición genética en estos pacientes.

En un estudio de pacientes con hiperparatiroidismo primario, 4 (16%) de 25 pacientes con pancreatitis eran portadores de la mutación p.N34S en el gen SPINK1, mientras que los 50 controles (hiperparatiroidismo sin pancreatitis) no presentaban ninguna mutación en los genes SPINK1 o PRSS1 (P < 0,05 frente a los controles, P < 0,001 frente a la población general) (25). Además, había mutaciones de CFTR en cuatro pacientes (P < 0,05 frente a la población general), mientras que un paciente era portador de un alelo 5T. Un paciente era transheterocigoto (SPINK1: p.N34S/CFTR: p.R553X). Es importante destacar que la media de los niveles de calcio sérico en los pacientes con pancreatitis no difería significativamente de la media de los pacientes sin pancreatitis, lo que cuestiona el valor de los niveles de calcio sérico en la causalidad o el inicio de la pancreatitis. Los autores concluyeron que las mutaciones genéticas aumentaban significativamente el riesgo de pancreatitis en los pacientes con hiperparatiroidismo.

En la PC relacionada con la hipertrigliceridemia (HTG), Chang et al (14) han mostrado una mayor frecuencia de mutaciones del gen CFTR, lo que sugiere que el mecanismo de la pancreatitis puede estar relacionado con la predisposición genética. En su estudio de 126 pacientes con HTG, 13 (10,3%) eran portadores de una mutación en el gen CFTR (todos eran p.I556V), la tasa de mutaciones en el gen CFTR era significativamente mayor en los que tenían pancreatitis que en los que no la tenían (26,1% (12 de 46) frente a 1,3% (1 de 80); P <0,0001). Un análisis multivariante de los pacientes con HTG indicó que los triglicéridos, el CFTR 470Val y el promotor 863A del TNF eran marcadores de riesgo independientes para la pancreatitis asociada al HTG.

Existe una considerable controversia sobre si el páncreas divisum causa o no pancreatitis recurrente (72). En los pacientes con páncreas divisum que presentan pancreatitis recurrente, un estudio mostró una menor diferencia de potencial transepitelial nasal que sugiere un defecto funcional en el gen CFTR para explicar el riesgo de pancreatitis en el páncreas divisum (32). Otro informe de caso mostró la presencia de mutaciones menores de CFTR en 2 pacientes con EP que presentaban pancreatitis recurrente (22). Otro estudio mostró que las mutaciones del gen SPINK1 estaban significativamente asociadas al páncreas divisum con pancreatitis en comparación con los controles. Las mutaciones de SPINK1 estaban presentes en el 38% de los pacientes con páncreas divisum y pancreatitis recurrente en comparación con el 2% en los controles sanos, lo que sugiere que es poco probable que el páncreas divisum por sí solo cause pancreatitis y que la pancreatitis puede ser el resultado tanto de una predisposición genética como de un defecto anatómico, una teoría de 2 golpes (31).

No se ha encontrado ninguna mutación genética asociada a la PC

Los polimorfismos en la región promotora del factor de necrosis tumoral (TNF) y en toda la región codificante del correspondiente gen del receptor 1 del TNF (TNFR1) no se asociaron a la PC hereditaria, familiar o idiopática (77).

Los polimorfismos funcionales en el gen del factor de crecimiento transformante-beta1, en el gen de la interleucina-10 y en el gen del interferón-gamma no se asociaron con la pancreatitis hereditaria, familiar o esporádica (74).

La mutación en los genes que codifican las s-transferasas de glutatión – genes MGST1, y GSTM3 o las deleciones comunes en los genes GSTT1 y GSTM1 tampoco se asociaron con la pancreatitis hereditaria (78).

La mutación del gen de la queratina 8 no se encontró asociada con la PC hereditaria o idiopática (75).

8. Perspectivas futuras

Aunque se ha producido un avance significativo en nuestra comprensión de la predisposición genética en pacientes con PC, existen lagunas igualmente significativas en nuestro conocimiento. Así, las mutaciones genéticas actualmente conocidas se asocian al 50-60% de los casos en la PC idiopática (42, 58). Además, el papel causal de la mutación genética en el inicio y la progresión de la pancreatitis tampoco está claro. Por ejemplo, la mutación SPINK1 p.N34S, que es la más común en pacientes con PC, no da lugar a ninguna pérdida funcional de la actividad enzimática. Se desconoce cómo esto conduce a la pancreatitis. Queda por determinar si se trata de una mutación secundaria o modificadora y no de la mutación causal. En la pancreatitis relacionada con el alcohol, no se sabe por qué sólo <5-10% de los alcohólicos desarrollan pancreatitis. La predisposición genética a la pancreatitis relacionada con el alcohol no ha aportado hasta ahora mucha información.

El modesto efecto de la variación común, la base de la actual tecnología de cribado GWAS, en muchas enfermedades humanas, así como en rasgos relacionados, está haciendo que el interés se dirija a estudios sobre variantes más raras con mayores efectos en el resultado de la enfermedad. Por lo tanto, la selección estricta de fenotipos clínicos y la priorización de cohortes de pacientes más pequeñas para la secuenciación directa del genoma completo podría ser la mejor solución para identificar las variantes causales putativas.