El documento BSi del Reino Unido, PD (Published Document) 6609: 2007 – ‘Guide to in situ high efficiency filter leak testing’ (Guía para la comprobación de fugas de filtros de alta eficiencia in situ) proporcionará orientación complementaria sobre la comprobación de fugas de filtros instalados – véase más adelante.

ISO 14644-4: 2001 – Parte 4: Diseño, construcción y puesta en marcha

Especifica 16 requisitos para el diseño y la construcción de una sala blanca que deben acordarse entre el comprador y el proveedor. Estos incluyen la clase de partículas en el aire requerida, los parámetros ambientales críticos y sus puntos de ajuste especificados, los niveles de alerta y de acción y el concepto de control de la contaminación que debe aplicarse. Un término clave de la tecnología se define así:

Flujo de aire unidireccional: flujo de aire controlado a través de toda la sección transversal de una zona limpia con una velocidad constante y líneas de flujo aproximadamente paralelas. NOTA: Este tipo de flujo de aire da lugar a un transporte dirigido de partículas desde la zona limpia.

En el anexo A se ofrecen ejemplos de conceptos de control de la contaminación, con muchos diagramas útiles. A pesar de que la norma es genérica, el anexo B ofrece ejemplos de clasificación. Para el procesamiento aséptico de productos sanitarios, se sugiere la Clase 5 de la ISO, con un flujo de aire unidireccional y una velocidad media del flujo de aire de >0,2 m/s. Para la microelectrónica, se sugieren las clases ISO 2 a 5 para diferentes aplicaciones, todas ellas con un flujo de aire unidireccional y una velocidad media del flujo de aire de 0,2 a 0,5 m/s. Según la experiencia del autor, el flujo de aire unidireccional es más eficaz a 0,5 m/s.

El anexo C describe un proceso de validación formal. El anexo D ofrece orientaciones útiles sobre la disposición y las esclusas y escotillas de transferencia «para mantener el diferencial de presión y la integridad del espacio controlado». Otros anexos proporcionan información sobre «Construcción y materiales», «Control ambiental» y «Control de la limpieza del aire». El último anexo contiene 13 listas de comprobación que cubren todos los aspectos a tener en cuenta en el diseño de una sala blanca. La revisión quinquenal de la norma ISO 14644-4 se completó en 2006 y la norma se aprobó sin cambios.

ISO 14644-5: 2005 – Parte 5: Operaciones

Especifica los requisitos básicos para las operaciones en salas limpias en una lista de comprobación bajo seis epígrafes:¡

• Sistemas operativos
• Vestimenta para salas limpias
• Personal
• Equipos fijos
• Materiales y equipos portátiles
• Limpieza de salas limpias

Cada uno de ellos está respaldado por un extenso anexo «informativo» con un desalentador total de 38 referencias en la Bibliografía! El Anexo A incluye el requisito de realizar una evaluación de riesgos para determinar cualquier factor relevante de control de la contaminación que pueda afectar a los productos o procesos en la sala limpia. Los métodos que se ofrecen para determinar y gestionar estos factores son:

a) HACCP (Análisis de Peligros y Puntos de Control Crítico)i

b) FMEA (Análisis Modal de Fallos y Efectos)ii,iii,

c) FTA (Análisis del Árbol de Fallos)iv

ISO/FDIS14644-6 – Parte 6: Vocabulario

Se trata de un «compendio de los términos y definiciones utilizados» en todas las demás partes del conjunto de normas 14644 y 14698. Se publicará en 2007. Cuando las definiciones difieren entre las distintas partes (por ejemplo, «partícula»), se enumeran las distintas definiciones. Esto facilitará la armonización cuando las partes respectivas se sometan a su revisión quinquenal.

ISO 14644-7: 2004 – Parte 7: Dispositivos de separación (campanas de aire limpio, cajas de guantes, aisladores y mini-ambientes)

La introducción explica el término «dispositivos de separación» que cubre la gama de descripciones específicas de aplicación que se muestran entre paréntesis en el título. Las secciones normativas cubren los requisitos que deben acordarse entre el cliente y el proveedor; los aspectos de diseño y construcción que deben tenerse en cuenta; los dispositivos de acceso, que incluyen guantes y guanteletes, manipulación remota y manipulación robótica; los dispositivos de transferencia; el emplazamiento y la instalación y las pruebas y la aprobación. El anexo A describe el «concepto de continuidad de la separación», que es una clara explicación gráfica de cómo la «garantía de mantener la separación» aumenta a medida que los «medios de separación» se hacen más estrictos, desde los dispositivos aerodinámicos de «derrame de aire sin restricciones» hasta los recintos puramente físicos de «alta integridad de la presión/baja tasa de fuga horaria». El anexo B ofrece orientaciones sobre los «Sistemas de manipulación de aire y sistemas de gas», el anexo C ofrece orientaciones sobre los «Dispositivos de acceso» y el anexo D ofrece «Ejemplos de dispositivos de transferencia». Estos ejemplos proceden de «Aisladores para aplicaciones farmacéuticas «v, redactado por el Grupo de Trabajo de Aisladores Farmacéuticos del Reino Unido. El anexo E trata de las «Pruebas de fugas» haciendo referencia a otra norma ISOvii. La integridad de la presión se define en términos de tasa de fuga horaria, pero no tiene en cuenta el tamaño. Un método para estimar una tasa de fuga horaria aceptable reconoce el efecto de dilución del flujo de aire en cualquier espacio que pudiera estar contaminado por una fuga. La prueba de Parjo en el Anexo F se utiliza raramente!

ISO 14644-8: 2006 – Parte 8: Clasificación de la contaminación molecular transmitida por el aire

Cubre la clasificación de la contaminación molecular transmitida por el aire (CMA) en términos de concentraciones en el aire de especies químicas específicas. Tras su publicación, se decidió incluir la contaminación química de las superficies y cambiar el título por el de «Contaminación química».

ISO CD/DIS 14644-9 – Parte 9: Superficies limpias

Recientemente se ha comenzado a trabajar en este tema y un borrador está listo para ser publicado como CD o DIS. El ámbito de aplicación abarca únicamente la contaminación por partículas, ya que la biocontaminación está cubierta por las normas ISO 14698-1 y -2, y la contaminación química superficial acaba de añadirse a la norma ISO 14644-8.

ISO 14698-1: 2003 – Control de la biocontaminación: Principios y métodos generales

Las normas ISI 14698 forman parte del mismo programa de trabajo que las normas ISO 14644. La norma ISO 14698-1 establece los principios y la metodología básica para la evaluación y el control de la biocontaminación utilizando uno de los métodos de evaluación de riesgos ya mencionados, indicando el aire, las superficies, los textiles y los líquidos como fuentes de biocontaminación que pueden constituir un peligro. En los anexos se ofrecen orientaciones sobre la determinación de la biocontaminación en estas fuentes. Otros anexos ofrecen orientaciones sobre la validación de los muestreadores de aire y sobre la validación de los procesos de lavado. La revisión quinquenal, prevista para 2008, abordará la limitada aceptación de esta norma en las industrias farmacéutica y biotecnológica. Las normas europeas existentes sobre biotecnología, elaboradas en apoyo de las directivas europeas sobre el uso de organismos modificados genéticamente y sobre la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes biológicos en el trabajo, cubren un terreno similar.

ISO 14698-2: 2003 – Control de la biocontaminación – Parte 2: Evaluación e interpretación de los datos de biocontaminación

Esta norma ofrece orientación sobre «la evaluación de los datos microbiológicos y la estimación de los resultados obtenidos del muestreo de partículas viables en las zonas de riesgo para el control de la biocontaminación». Los comentarios sobre la norma ISO 14698-1 relativos a la revisión quinquenal también se aplican aquí.

14698 Control de la biocontaminación – Parte 3: Medición de la eficacia de los procesos de limpieza y/o desinfección de superficies inertes que soportan suciedad húmeda biocontaminada o biofilms

Ahora será un Informe Técnico y no una norma.

PD 6609: 2007 – Guía para las pruebas de estanqueidad de los filtros de alta eficiencia in situ

Tras la publicación de la norma BS EN ISO 1644-3: 2005: Métodos de prueba, el PD 6609 será publicado por BSi a principios de 2007. Al igual que las ediciones anteriores, complementará las normas más recientes y también sugerirá plantillas para especificar los filtros e informar sobre las pruebas. Dado que la prueba de fugas in situ difiere de la prueba de los fabricantes de filtros, la prueba in situ debe incluirse siempre en la especificación cuando se encargan los filtros. El ámbito de aplicación abarca los filtros que pueden ser escaneados frontalmente, por ejemplo, los filtros para salas blancas y armarios de flujo de aire unidireccional. Por lo tanto, se necesita otra norma para comprobar la estanqueidad de los filtros en configuraciones que no se pueden escanear fácilmente, como los filtros de escape, los filtros dobles en línea y los filtros de cartucho, tal como se utilizan en los dispositivos de separación (BS EN ISO 14644-7: 2004) y en las cabinas de seguridad microbiológica (BS 12469: 2000). Se ha presentado una propuesta al respecto a la BSi.

CE GMP Anexo 1: Fabricación de medicamentos estériles

Los profesionales de la limpieza llevan mucho tiempo preocupados por el Anexo 1, porque la clasificación de la limpieza del aire, los métodos de prueba y el vocabulario no están armonizados con la ISO 14644. En octubre de 2005, la EMeA (Agencia Europea de Medicamentos) publicó propuestas de modificación del anexo 1 para que se hicieran comentarios públicos. El BSi (Instituto Británico de Normalización), la PHSS (Sociedad de Ciencias Farmacéuticas y Sanitarias) y la ISPE (Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica), entre otros, presentaron amplios comentarios. La EMeA informa de que ya existe un acuerdo de principio sobre todas las cuestiones, pero que el documento publicado no aparecerá hasta el verano de 2007 como muy pronto.

La cuestión más difícil ha sido la clasificación no armonizada de la limpieza del aire. En la tabla 4 se muestran los grados, desde el grado A de las GMP de la CE (el más limpio) hasta el grado D, junto con los valores ISO más cercanos entre paréntesis. Para las partículas de 5μm o más, el Grado A permite un máximo de 1/m3, con una nota ambigua en las propuestas de EMeA de que «por razones relacionadas con los recuentos falsos asociados con el ruido electrónico, la luz parásita, etc. podría considerarse el límite de 20/m3.’

Una dificultad importante surge en las pruebas. El anexo 1 especifica un volumen de muestra mínimo de 1m3 para determinar la clasificación de limpieza de partículas de una zona determinada, independientemente del tamaño de las partículas o de la clasificación especificada, mientras que la norma ISO 14644, para obtener una significación estadística, requiere un volumen de aire suficiente en cada lugar de muestreo para la detección de un mínimo de 20 partículas del mayor tamaño de partícula considerado en el límite de concentración de la clase para ese tamaño de partícula en la clase ISO designada. Al incluir partículas de 5 mm (a diferencia de la Guía para la industria de la FDA de EE.UU.viii), el anexo 1 estira los volúmenes y tiempos de la muestra única hasta niveles poco prácticos. El volumen de la muestra única para demostrar que el número de partículas/m3 es inferior a 1 tendría que ser de 20 m3. Los contadores de partículas se desarrollaron para la norma federal 209 de EE.UU. y toman muestras a un pie cúbico (0,0284 m3) por minuto, por lo que una muestra de 20 m3 llevaría unos absurdos 700 minutos. El tiempo de muestreo único para partículas de 0,5 mm, donde el límite de clase es de 3500/m3, es de 12 segundos. Con el control continuo de partículas, siempre que se pueda acordar una ubicación representativa para el punto de control, el control continuo de partículas de 0,5 mm es perfectamente práctico. De nuevo, este no es el caso de las partículas de 5μm. La plena armonización beneficiaría a los fabricantes de contadores de partículas, a los ingenieros de pruebas, a los diseñadores y a los usuarios de equipos de aire limpio.

Otro problema es el uso incorrecto del término «flujo de aire laminar». El término correcto es «flujo de aire unidireccional» (véase la definición en la norma ISO 14644-4 anterior). El flujo de aire laminar tiene un significado totalmente diferente en todos los demás campos de la ingeniería. Asimismo, el término correcto para laminaridad es uniformidad del flujo de aire.

Conclusión

Se ha trabajado seriamente en la serie de normas ISO 14644 para salas blancas. Estas normas deberían ser ahora plenamente aceptadas y adoptadas para todas las aplicaciones.

1. CD es Proyecto de Comité, DIS Proyecto de Norma Internacional, FDIS Proyecto Final de Norma Internacional y DTR Proyecto de Informe Técnico.

i PIERSON, M.D. y CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysis techniques for system reliability – Procedure for failure mode and effects analysis (FMEA). Ginebra, Suiza: Commission Electrotechnique Internationale/Comisión Electrotécnica Internacional

iii Palady P.: FMEA, Análisis de modos de fallo y efectos. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Ginebra, Suiza: Commission Electrotechnique Internationale/Comisión Electrotécnica Internacional

v Isolators for pharmaceutical applications, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, Londres UK

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, Londres, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Recintos de contención – Parte 2: Clasificación según la estanqueidad y métodos de comprobación asociados.

viii Guía para la industria: Productos farmacéuticos estériles producidos mediante procesamiento aséptico – Buenas prácticas de fabricación actuales, Food and Drug Administration (et al) septiembre de 2004, Pharmaceutical GMPs.