BIJWERKINGEN
Het volgende wordt in meer detail besproken in andere delen van de etikettering:
- Hypokaliëmie, vochtretentie, en cardiovasculaire bijwerkingen als gevolg van een teveel aan mineralocorticoïden .
- Adrenocorticale insufficiëntie .
- Hepatotoxiciteit .
- Verhoogde fracturen en mortaliteit in combinatie met Radium Ra 223 Dichloride .
Ervaringen met klinische proeven
Omdat klinische proeven onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinische proeven met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet rechtstreeks worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen zij mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk worden waargenomen.
Twee gerandomiseerde placebogecontroleerde, multicenter klinische onderzoeken (COU-AA-301 en COU-AA302) namen patiënten op met gemetastaseerde CRPC waarbij ZYTIGA oraal werd toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met prednison 5 mg tweemaal daags in de actieve behandelingsarmen. Placebo plus prednison 5 mg tweemaal daags werd gegeven aan patiënten in de controle-arm. In een derde gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicenter klinische studie (LATITUDE) werden patiënten opgenomen met gemetastaseerde CSPC met een hoog risico, waarbij ZYTIGA werd toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met prednison 5 mg eenmaal daags. Placebo’s werden toegediend aan patiënten in de controle-arm. Daarnaast werden twee andere gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerde CRPC. De veiligheidsgegevens van 2230 patiënten in de 5 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken vormen de basis voor de gegevens gepresenteerd in de Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen, graad 1-4 bijwerkingen, en graad 1-4 laboratoriumafwijkingen. In alle studies was een gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analoog of voorafgaande orchiectomie vereist in beide armen.
In de gepoolde gegevens was de mediane behandelingsduur 11 maanden (0,1, 43) voor met ZYTIGA behandelde patiënten en 7,2 maanden (0,1, 43) voor met placebo behandelde patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen (≥10%) die vaker voorkwamen (>2%) in de ZYTIGA-arm waren vermoeidheid, artralgie, hypertensie, misselijkheid, oedeem, hypokaliëmie, opvlieger, diarree, braken, infectie van de bovenste luchtwegen, hoest, en hoofdpijn. De meest voorkomende laboratoriumafwijkingen (>20%) die vaker voorkwamen (≥2%) in de ZYTIGA-arm waren anemie, verhoogd alkalisch fosfatase, hypertriglyceridemie, lymfopenie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, en hypokaliëmie. Bijwerkingen van graad 3-4 werden gemeld bij 53% van de patiënten in de ZYTIGA-arm en 46% van de patiënten in de placebo-arm. Stopzetting van de behandeling werd gemeld bij 14% van de patiënten in de ZYTIGA-arm en 13% van de patiënten in de placebo-arm. De meest voorkomende bijwerkingen (≥1%) die leidden tot het staken van de behandeling met ZYTIGA en prednison waren hepatotoxiciteit en hartstoornissen.
Overlijden geassocieerd met behandelings-emergente bijwerkingen werd gemeld bij 7,5% van de patiënten in de ZYTIGA-arm en 6,6% van de patiënten in de placebo-arm. Van de patiënten in de ZYTIGA-arm was de meest voorkomende doodsoorzaak ziekteprogressie (3,3%). Andere gemelde doodsoorzaken bij >5 patiënten waren longontsteking, cardio-respiratoire arrestatie, overlijden (geen aanvullende informatie), en algemene verslechtering van de fysieke gezondheid.
COU-AA-301: Metastatic CRPC Following Chemotherapy
COU-AA-301 includeerde 1195 patiënten met metastatische CRPC die voorafgaand docetaxel-chemotherapie hadden gekregen. Patiënten kwamen niet in aanmerking indien AST en/of ALT ≥2.5X ULN in afwezigheid van levermetastasen. Patiënten met levermetastasen werden uitgesloten indien AST en/of ALT >5X ULN. Tabel 1 toont bijwerkingen in de ZYTIGA-arm in COU-AA-301 die optraden met een absolute toename van ≥2% in frequentie vergeleken met placebo of die gebeurtenissen van bijzonder belang waren. De mediane duur van de behandeling met ZYTIGA met prednison was 8 maanden.
Tabel 1: Bijwerkingen als gevolg van ZYTIGA in COU-AA-301
| Systeem/orgaanklasse Bijwerking | ZYTIGA met prednison (N=791) |
Placebo met prednison (N=394) |
|||
| Alle gradaties1 % | Grade 3-4 % | Alle graden % | Graad 3-4 % | ||
| Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen | |||||
| Joint swelling/discomfort2 | 30 | 4.2 | 23 | 4.1 | |
| Spierongemakken3 | 26 | 3.0 | 23 | 2,3 | |
| Algemene aandoeningen | |||||
| Edema4 | 27 | 1.9 | 18 | 0,8 | |
| Vasculaire aandoeningen | |||||
| Hot flush | 19 | 0,3 | 17 | 0,3 | 0.3 |
| Hypertensie | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 | |
| Gastro-intestinale aandoeningen | |||||
| Diarree | 18 | 0.6 | 14 | 1.3 | |
| Dyspepsie | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 | |
| Infecties en infestaties | |||||
| Infectie van de urinewegen | 12 | 2.1 | 7.1 | 0.5 | |
| Infectie van de bovenste luchtwegen | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 | |
| Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen | |||||
| hoest | 11 | 0 | 7.6 | 0 | |
| Renale en urinaire stoornissen | |||||
| Urinaire frequentie | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 | |
| Nocturie | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 | |
| Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties | |||||
| Fracturen5 | 5,9 | 1,4 | 2.3 | 0 | |
| Cardiale stoornissen | |||||
| Arrhythmia6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 | |
| Kroppijn of ongemak op de borst7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 | |
| hartfalen8 | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 | |
| 1 Ongewenste voorvallen geclassificeerd volgens CTCAE versie 3.0. 2 Omvat termen als artritis, artralgie, gewrichtszwelling en gewrichtsstijfheid. 3 Omvat termen als spierkrampen, musculoskeletale pijn, myalgie, musculoskeletaal ongemak en musculoskeletale stijfheid. 4 Omvat termen oedeem, perifeer oedeem, pitting oedeem en gegeneraliseerd oedeem. 5 Omvat alle fracturen met uitzondering van pathologische fractuur. 6 Omvat termen als aritmie, tachycardie, atriumfibrilleren, supraventriculaire tachycardie, atriumtachycardie, ventriculaire tachycardie, atriumflutter, bradycardie, atrioventriculair blok compleet, geleidingsstoornis en bradyaritmie. 7 Omvat termen als angina pectoris, pijn op de borst, en angina instabiel. Myocardinfarct of ischemie kwamen vaker voor in de placebo-arm dan in de ZYTIGA-arm (respectievelijk 1,3% vs. 1,1%). 8 Omvat termen als hartfalen, congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie, cardiogene shock, cardiomegalie, cardiomyopathie, en ejectiefractie verminderd. |
|||||
Tabel 2 toont laboratoriumafwijkingen van belang uit COU-AA-301.
Tabel 2: Interessante laboratoriumafwijkingen in COU-AA-301
| Laboratoriumafwijkingen | ZYTIGA met Prednison (N=791) |
Placebo met Prednison (N=394) |
||
| Alle graden (%) | Graad 3-4 (%) | Alle graden (%) | Graad 3-4 (%) | |
| Hypertriglyceridemie | 63 | 0.4 | 53 | 0 |
| Hoge AST | 31 | 2.1 | 36 | 1.5 |
| Hypokaliëmie | 28 | 5.3 | 20 | 1.0 |
| Hypofosfatemie | 24 | 7,2 | 16 | 5.8 |
| Hoog ALT | 11 | 1.4 | 10 | 0.8 |
| Hoog Totaal Bilirubine | 6,6 | 0,1 | 4,6 | 0 |
COU-AA-302: Metastatic CRPC Prior To Chemotherapy
COU-AA-302 includeerde 1088 patiënten met metastatische CRPC die niet eerder cytotoxische chemotherapie hadden gekregen. Patiënten kwamen niet in aanmerking indien AST en/of ALT ≥2,5X ULN en patiënten werden uitgesloten indien zij levermetastasen hadden.
Tabel 3 toont bijwerkingen op de ZYTIGA-arm in COU-AA-302 die optraden bij ≥5% van de patiënten met een ≥2% absolute toename in frequentie vergeleken met placebo. De mediane duur van de behandeling met ZYTIGA met prednison was 13,8 maanden.
Tabel 3: Bijwerkingen bij ≥5% van de patiënten van de ZYTIGA-arm in COU-AA-302
| Systeem/orgaanklasse Bijwerking | ZYTIGA met Prednison (N=542) |
Placebo met Prednison (N=540) |
|||||
| Alle graden1 % | Graad 3-4 % | Alle graden % | Graad 3-4 % | ||||
| Algemene aandoeningen | |||||||
| Vermoeidheid | 39 | 2.2 | 34 | 1.7 | |||
| Edema2 | 25 | 0.4 | 21 | 1.1 | |||
| Pyrexia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 | |||
| Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen | |||||||
| Joint swelling/discomfort3 | 30 | 2.0 | 25 | 2.0 | |||
| Keelpijn | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.1 | 0.7 | ||
| Gastro-intestinale aandoeningen | |||||||
| Constipatie | 23 | 0,4 | 19 | 0,4 | 0.6 | ||
| Diarree | 22 | 0.9 | 18 | 0.9 | |||
| Dyspepsie | 11 | 0.0 | 5,0 | 0,2 | |||
| Vasculaire aandoeningen | |||||||
| Hot flush | 22 | 0,2 | 0,2 | 18 | 0.0 | ||
| Hypertensie | 22 | 3.9 | 13 | 3.0 | |||
| Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen | |||||||
| hoest | 17 | 0.0 | 14 | 0.2 | |||
| Dyspneu | 12 | 2.4 | 9.6 | 0.2 | 0.9 | ||
| Psychiatrische stoornissen | |||||||
| Insomnia | 14 | 0.2 | 11 | 0.0 | |||
| letsel, vergiftiging en procedurele complicaties | |||||||
| Contusie | 13 | 0,0 | 9,1 | 0,0 | 0,0 | 0,1 | |
| Vallen | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | |
| Infecties en aantastingen | |||||||
| Infectie van de bovenste luchtwegen | 13 | 0,0 | 8.0 | 0.0 | |||
| Nasopharyngitis | 11 | 0.0 | 8.1 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| Renale en urinaire aandoeningen | |||||||
| Hematurie | 10 | 1.3 | 5.6 | 0.6 | |||
| Skin and subcutaneous tissue disorders | |||||||
| Rash | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 | |||
| 1 Ongewenste voorvallen geclassificeerd volgens CTCAE versie 3.0. 2 Omvat termen Perifeer oedeem, Pitting oedeem en Algemeen oedeem. 3 Omvat termen als artritis, artralgie, gewrichtszwelling en gewrichtsstijfheid. |
|||||||
Tabel 4 toont laboratoriumafwijkingen die bij meer dan 15% van de patiënten optraden, en vaker (>5%) in de ZYTIGA-arm vergeleken met placebo in COU-AA-302.
Tabel 4: Laboratoriumafwijkingen bij >15% van de patiënten in de ZYTIGA-arm van COU-AA-302
| Laboratoriumafwijkingen | ZYTIGA met Prednison (N=542) |
Placebo met Prednison (N=540) |
||
| Grade 1-4 % | Graad 3-4 % | Graad 1-4 % | Graad 3-4 % | |
| Hematologie | ||||
| Lymfopenie | 38 | 8.7 | 32 | 7.4 |
| Chemie | ||||
| Hyperglycemie1 | 57 | 6.5 | 51 | 5.2 |
| Hoge ALT | 42 | 6.1 | 29 | 0.7 |
| Hoge AST | 37 | 3.1 | 29 | 1.1 |
| Hypernatriëmie | 33 | 0.4 | 25 | 0,2 |
| Hypokaliëmie | 17 | 2,8 | 10 | 1.7 |
| 1 Gebaseerd op nietvaste bloedafnames | ||||
LATITUDE: Patients With Metastatic High-risk CSPC
LATITUDE includeerde 1199 patiënten met nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde, hoog-risico CSPC die nog geen voorafgaande cytotoxische chemotherapie hadden gekregen. Patiënten kwamen niet in aanmerking indien AST en/of ALT ≥2.5X ULN of indien zij levermetastasen hadden. Alle patiënten kregen GnRH-analogen of hadden voorafgaande bilaterale orchiectomie ondergaan tijdens de proef. De mediane duur van de behandeling met ZYTIGA en prednison was 24 maanden.
Tabel 5 toont bijwerkingen op de ZYTIGA-arm die optraden bij ≥5% van de patiënten met een ≥2% absolute toename in frequentie vergeleken met die op de placebo-arm.
Tabel 5: Bijwerkingen bij ≥5% van de patiënten van de ZYTIGA-arm in LATITUDE1
| Systeem/orgaanklasse Bijwerking | ZYTIGA met Prednison (N=597) |
Placebos (N=602) |
|||
| Alle gradaties 2 % | Grade 3-4 % | Alle rangen % | Rang 34 % | ||
| Vasculaire aandoeningen | |||||
| Hypertensie | 37 | 20 | 13 | 10 | |
| Hot flush | 15 | 0.0 | 13 | 0,2 | |
| Metabolisme en voedingsstoornissen | |||||
| Hypokaliëmie | 20 | 10 | 3,7 | 1.3 | |
| Onderzoeken Alanine aminotransferase verhoogd3 | 16 | 5,5 | 13 | 1,3 | |
| Aspartaat aminotransferase verhoogd3 | 15 | 4.4 | 11 | 1,5 | |
| Infecties en infestaties | |||||
| Infectie van de urinewegen | 7.0 | 1,0 | 3,7 | 0,8 | |
| Infectie van de bovenste luchtwegen | 6,7 | 0,8 | 0,0.2 | 4,7 | 0,2 |
| Stoornissen van het zenuwstelsel | |||||
| Hoofdpijn | 7,5 | 0,2 | 0,2 | 5.0 | 0.2 |
| Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen | |||||
| hoest4 | 6.5 | 0.0 | 3.2 | 0 | |
| 1 Alle patiënten kregen een GnRH-agonist of hadden een orchiectomie ondergaan. 2 Ongewenste voorvallen geclassificeerd volgens CTCAE versie 4.0 3 Gerapporteerd als ongewenst voorval of bijwerking 4 Waaronder hoest, productieve hoest, hoestsyndroom in de bovenste luchtwegen |
|||||
Tabel 6 toont laboratoriumafwijkingen die optraden bij >15% van de patiënten, en vaker (>5%) in de ZYTIGA-arm vergeleken met placebo’s.
Tabel 6: Laboratoriumafwijkingen bij >15% van de patiënten in de ZYTIGA-arm van LATITUDE
| Laboratoriumafwijkingen | ZYTIGA met prednison (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Graad 1-4 % | Graad 3-4 % | Graad 1-4 % | Graad 3-4 % | |
| Hematologie | ||||
| Lymfopenie | 20 | 4.1 | 14 | 1,8 |
| Chemie | ||||
| Hypokaliëmie | 30 | 9.6 | 6.7 | 1.3 |
| Gestijgd ALT | 46 | 6.4 | 45 | 1.3 |
| Getaleerde totale bilirubine | 16 | 0,2 | 6,2 | 0.2 |
Cardiovasculaire bijwerkingen
In de gecombineerde gegevens van 5 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studies kwam hartfalen vaker voor bij patiënten in de ZYTIGA-arm vergeleken met patiënten in de placebo-arm (2,6% versus 0,9%). Graad 3-4 hartfalen trad op bij 1,3% van de patiënten die ZYTIGA kregen en leidde tot 5 staken van de behandeling en 4 sterfgevallen. Graad 3-4 hartfalen trad op bij 0,2% van de patiënten die placebo kregen. Er waren geen onderbrekingen van de behandeling en twee sterfgevallen als gevolg van hartfalen in de placebogroep.
In dezelfde gecombineerde gegevens was de meerderheid van aritmieën graad 1 of 2. Er was één sterfgeval geassocieerd met aritmie en drie patiënten met plotse dood in de ZYTIGA-armen en vijf sterfgevallen in de placebo-armen. Er waren 7 (0,3%) sterfgevallen als gevolg van cardiorespiratoire arrestatie in de ZYTIGA-armen en 2 (0,1%) sterfgevallen in de placebo-armen. Myocardischemie of myocardinfarct leidde tot overlijden bij 3 patiënten in de placebo-armen en 3 sterfgevallen in de ZYTIGA-armen.
Postmarketing Experience
De volgende bijkomende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens gebruik van ZYTIGA met prednison na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen: niet-infectieuze pneumonitis.
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen: myopathie, inclusief rhabdomyolysis.
Hepatobiliaire aandoeningen: fulminante hepatitis, inclusief acuut leverfalen en overlijden.
Cardiale aandoeningen: QT-verlenging en Torsades de Pointes (waargenomen bij patiënten die hypokaliëmie ontwikkelden of onderliggende cardiovasculaire aandoeningen hadden).
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Zytiga (Abiraterone Acetaat Tabletten)