Abstract

Het doel van deze studie was te onderzoeken of voorheen oligo- of amenorroïsche polycysteus ovarium syndroom (PCOS) patiënten regelmatige menstruatiecycli krijgen bij ouder worden. Vrouwen die geregistreerd stonden als PCOS, op basis van de combinatie van oligo- of amenorroe en een verhoogde LH-concentratie, werden per brief uitgenodigd om deel te nemen aan een telefonische vragenlijst. In deze vragenlijst vroegen we naar het prevalerende menstruatiecycluspatroon, dat we scoorden in regelmatige cycli (aanhoudend korter dan 6 weken) of onregelmatige cycli (langer dan 6 weken). Wij ondervroegen 346 patiënten van 30 jaar en ouder, en sloten er 141 van de analyse uit, voornamelijk wegens het gebruik van orale anticonceptiemiddelen. De resterende 205 patiënten vertoonden een zeer significante lineaire trend (P < 0,001) voor een kortere menstruatiecycluslengte met toenemende leeftijd. Logistische regressieanalyse voor body mass index, gewichtsverlies, hirsutisme, eerdere behandeling met clomifeencitraat of gonadotrofines, eerdere zwangerschap, etnische afkomst en roken toonde geen invloed op het effect van leeftijd op de regelmatigheid van de menstruatiecyclus. Wij concluderen dat de ontwikkeling van een nieuw evenwicht in de polycysteuze eierstok, uitsluitend veroorzaakt door follikelverlies door het proces van ovariële veroudering, het optreden van regelmatige cycli bij oudere patiënten met PCOS kan verklaren.

Inleiding

De combinatie van amenorroe en bilateraal vergrote cysteuze eierstokken werd voor het eerst beschreven in 1935 (Stein en Leventhal, 1935). Een wigresectie van de eierstokken bij een serie van zeven patiënten toonde in elke wig 20-100 folliculaire cysten van 1-15 mm. Bij histologisch onderzoek van dwarsdoorsneden van de eierstokken over de gehele dikte van polycysteuze eierstokken, vergeleken met controles, werd vastgesteld dat polycysteuze eierstokken het dubbele aantal antrale follikels, een verdikte tunica en een toegenomen stroma hadden (Hughesdon, 1982). Het bestaan van een vergroot follikelcohort bij polycysteus ovarium syndroom (PCOS) patiënten werd bevestigd in een in-vitro fertilisatie (IVF) behandeling (Van der Meer et al., 1998). PCOS patiënten ontwikkelden een significant hoger aantal gestimuleerde follikels dan regelmatig fietsende controle patiënten.

De behandeling van vergrote polycysteuze eierstokken door wig-resectie kan leiden tot regelmatige menstruatiecycli bij PCOS patiënten (Stein en Leventhal, 1935; Goldzieher et al., 1962; Buttram en Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren et al., 1992a). Deze observaties leidden ons tot de stelling dat het vergrote antrale follikel cohort een etiologische factor is in PCOS en dat een afname in grootte van het cohort leidt tot herstel van het functionele evenwicht voor regelmatige ovulatoire cycli in de PCO eierstok.

Ovariële veroudering is bekend als een proces van verlies van ovariële follikels dat zelfs al voor de geboorte begint. Faddy et al. (1992) construeerden een mathematisch model van het verdwijnen van follikels met de leeftijd op basis van gepoolde gegevens van verschillende studies over het aantal follikels in eierstokken van vrouwen van verschillende leeftijden (Faddy et al., 1992). Er blijkt een geleidelijk verlies van follikels te zijn door de jaren heen en vanaf ~37 jaar is er een versnelde afname van de resterende follikels. Een ander bewijs van een verminderde follikelcohort bij ouder wordende vrouwen werd gedocumenteerd door Friedrich et al. (1975). Hij puncteerde alle zichtbare tertiaire follikels van 2-20 mm tijdens een gynaecologische operatie bij 65 vrouwen en vond gemiddeld zes oöcyten bij vrouwen tot 40 jaar tegenover slechts drie oöcyten bij oudere vrouwen (41-53 jaar) (Friedrich et al, 1975).

Het doel van onze studie was te onderzoeken of een vermindering van het antrale follikelcohort als gevolg van veroudering, zoals beschreven door het model voor het verdwijnen van follikels, ook leidt tot regelmatige menstruatiecycli bij PCOS-patiënten.

Materialen en methoden

Deze studie maakt deel uit van een grotere follow-upstudie van een cohort verouderende patiënten met PCOS, de APOS-studie genaamd. De studie werd uitgevoerd volgens de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki van 1975 (herziene versie 1983) en goedgekeurd door de commissie voor ethiek van het onderzoek met menselijke proefpersonen van het Universitair Ziekenhuis van de Vrije Universiteit.

Patiënten en onderzoeksopzet

Retrospectief traceerden we alle patiënten die als PCOS geregistreerd stonden in de polikliniek van de afdeling Reproductieve Endocrinologie en Fertiliteit van het Vrije Universiteitsziekenhuis in Amsterdam, door hun medische dossiers te screenen op de combinatie van oligo- of amenorroe en een verhoogde luteïniserend hormoon (LH)-concentratie in aanwezigheid van een normale follikelstimulerend hormoon (FSH)-concentratie.

We achterhaalden de huidige adressen van de patiënten door te zoeken in een geautomatiseerd telefoonboek of door raadpleging van de registers van de gemeentelijke burgerlijke stand. We nodigden de patiënten uit om deel te nemen aan onze studie per brief waarin we de hypothese niet vermeldden: het verkrijgen van regelmatige menstruaties met de leeftijd. Wanneer de patiënte toestemde, voerde een van de auteurs (T.J.M.K.) een gestructureerd telefonisch interview uit. Indien geen antwoord werd verkregen op de eerste brief, werd een tweede mailing verzonden.

Gegevens uit de dossiers

We screenden de medische dossiers op de volgende items: data van het eerste en laatste bezoek, oligo- of amenorroe en een verhoogde LH-concentratie, hirsutisme, acne, body mass index (BMI), concentraties van FSH, prolactine, androstenedione, testosteron en oestradiol, behandeling met clomifeencitraat of gonadotrofines voor de inductie van ovulatie.

Gegevens van de vragenlijst

We verdeelden de vragenlijst in verschillende vraagcategorieën zoals weergegeven in tabel I.

Met betrekking tot de hypothese die in dit rapport wordt onderzocht, legden we grote nadruk op het menstruatiecycluspatroon. We vroegen de patiënte om haar heersende cycluspatroon te beschrijven en categoriseerden het patroon als een score van 1 tot 10, zoals weergegeven in Tabel II.

Verder vroegen we de patiënte of zij zelf dacht dat haar menstruatiecyclus door de jaren heen was veranderd. Zo ja, dan moest ze kiezen tussen een kortere of langere cyclus en of een van de volgende gebeurtenissen tot deze verandering had geleid: bevalling, gewichtsverlies of stress.

Assays

De commerciële assays die werden gebruikt om LH en FSH te bepalen, veranderden in 1988 van polyklonale radio-immunoassay (Amerlex, Amersham, UK) in monoklonale radio-immunoassay (MAIA, Serono). Ons endocrien laboratorium testte de verschillende assays bij PCOS-patiënten, en vond door middel van lineaire regressielijnen nieuwe drempelwaarden voor verhoogde LH- en FSH-concentraties. De bovengrens van normaal voor LH veranderde van 12 IU/l naar 6,5 IU/l, en voor FSH van 12 IU/l naar 10 IU/l. Later werden de MAIA-assays vervangen door Amersham immunometrische assays voor LH en FSH, die echter niet tot andere drempelwaarden leidden.

Gegevensanalyse

We ondervroegen en beoordeelden alle patiënten van 30 jaar en ouder en analyseerden voor elke patiënt het feitelijke menstruatiecycluspatroon op het moment van het interview. De antwoordscores werden ingedeeld volgens de leeftijd van de patiënte op de datum van het interview in een van de volgende groepen: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 en 51-55 jaar. Voor de analyse verdeelden we de gevallen met antwoordscores 1 tot 5 in een regelmatige groep (score 1) en een onregelmatige groep (score 2-5). De regelmatigheid van de cyclus werd gerelateerd aan de leeftijdsgroepen door middel van een χ2 test voor een lineaire trend. Om te testen of de relatie tussen leeftijd en regelmatigheid van de cyclus kon worden verstoord door een van de volgende variabelen: BMI, gewichtsverlies, hirsutisme, etnische afkomst, roken, eerdere behandeling met clomifeencitraat of gonadotrofines, eerdere zwangerschap en de interactie van deze variabelen met leeftijd, voerden we een forward-stepwise logistische regressieanalyse uit. Voor alle tests was het significantieniveau 0,05.

Resultaten

Resultaten

Wij haalden 556 PCOS-patiënten uit de medische dossiers. Van 50 patiënten kon geen huidig adres worden achterhaald. Een uitnodiging tot deelname en een toestemmingsformulier werden naar 506 patiënten gestuurd. Honderdtwee (20%) reageerden niet. Van de 404 (80%) die wel reageerden, stemden 369 (73%) toe in deelname en weigerden 35 (7%). Van deze 369 waren er 21 telefonisch niet bereikbaar of bleken toch niet aan de diagnostische criteria van PCOS te voldoen, en twee patiënten waren jonger dan 30 jaar. Uiteindelijk interviewden we 346 PCOS-patiënten van 30 jaar en ouder.

Patiënten

Het eerste bezoek was 12 jaar (gemiddeld) voor het interview (range: 1,7-31,6). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was op dat moment 26,7 jaar (range: 14,9-41,3). Bij het interview was de gemiddelde leeftijd 38,7 jaar (range: 30,3-55,7). Geen van de patiënten had in het verleden een wigresectie ondergaan.

Menstruale cyclus patroon

Van de 346 patiënten gebruikten 121 patiënten (35%) orale anticonceptiva (OC), 10 (3%) gebruikten hormonen voor onvruchtbaarheidsbehandeling, zeven (2%) hadden in het verleden een hysterectomie ondergaan, één had de menopauze bereikt en twee hadden geen cyclus omdat ze borstvoeding gaven. Wij hebben deze vrouwen (141) van de analyse uitgesloten. Van de overige 205 patiënten hadden er 123 (60%) een menstruatiecyclus korter dan 6 weken (score 1) en 82 patiënten hadden een score variërend tussen 2 en 5. Analyse toonde een sterke omgekeerde correlatie tussen leeftijd en cycluslengte (P < 0,001). Het aandeel vrouwen met regelmatige menstruatiecycli nam toe in de verschillende leeftijdsgroepen, van 40,6% in de groep van 30-35 jaar tot 100% in de oudste groep van 51-55 jaar (figuur 1).

De gemiddelde BMI in de regelmatig menstruerende groep (24,2) was significant kleiner dan het gemiddelde van de onregelmatige groep (27,9) (Mann-Whitney test; P < 0,001). Logistische regressie analyse toonde echter geen interactie van de BMI met het effect van leeftijd op de regelmatigheid van de cyclus, wat aangeeft dat de relatie tussen leeftijd en regelmatigheid van de cyclus niet werd beïnvloed door de BMI. Door de actuele BMI te vergelijken met de historische BMI kon het gewichtsverlies over de jaren voor 191 patiënten worden berekend. We verdeelden de patiënten in twee groepen: de groep met constant gewicht of gewichtstoename, groep A (n = 132) en de groep met gewichtsverlies, groep B (n = 59). In groep A had 58% (77/132) regelmatige cycli tegenover 61% (36/59) in groep B, wat niet significant verschillend was (χ2: P = 0,73). Voor deze analyse hebben we één leeftijdsgroep boven de 41 jaar geconstrueerd (vanwege het kleine aantal patiënten in de drie oudere leeftijdsgroepen) om meer statistische power te verkrijgen. De χ2-tests voor een lineaire trend voor kortere menstruatiecycli met toenemende leeftijd waren vergelijkbaar in beide BMI-groepen, zoals weergegeven in figuur 2. In een logistische regressieanalyse had gewichtsverlies geen invloed op het effect van leeftijd op de regelmatigheid van de cyclus.

In de totale groep van 205 patiënten kwam hirsutisme vaker voor in de onregelmatig menstruerende groep (62,2%) dan in de regelmatig menstruerende groep (48.8%), maar niet statistisch verschillend (P = 0,06).

Eerdere behandeling met clomifeencitraat of met gonadotrofines voor de inductie van ovulatie verschilde niet tussen de regelmatig en de onregelmatig menstruerende groep (clomifeencitraat: P = 0,45, gonadotrofines: P = 0,84). Zwangerschap (miskramen en buitenbaarmoederlijke zwangerschappen inbegrepen) kwam voor bij 87,8% van de regelmatig menstruerende groep en bij 84,1% in de onregelmatig menstruerende groep (P = 0,46). Etnische afkomst of rookgewoonten (daadwerkelijk roken of in rookjaren) vertoonden geen verschillen tussen de groepen. Bij het uitvoeren van logistische regressieanalyse voor hirsutisme, eerdere behandeling met clomifeencitraat, eerdere behandeling met gonadotrofines, eerdere zwangerschap, etnische herkomst, roken of de interacties van deze variabelen met leeftijd, had geen van de variabelen invloed op het effect van leeftijd op de regelmatigheid van de menstruatiecyclus. In een stapsgewijze logistische regressie met alle variabelen was leeftijd de eerste en meest significante variabele, waarna alleen BMI enige significantie had.

Verandering in menstruatiecycluspatroon volgens de patiënt

Van de 205 patiënten antwoordden 144 dat hun menstruatiecycluspatroon veranderde, 137 (95%) vonden dat het korter werd en zeven (5%) dat het langer werd. De overige patiënten (n = 19) waren niet in staat een verandering vast te stellen. Vijftig patiënten noemden dat het patroon veranderde na een bevalling, twee na gewichtsverlies, twee noemden stress en 90 patiënten herkenden geen enkele gebeurtenis waarna het cycluspatroon veranderde.

Discussie

De resultaten van onze studie tonen aan dat vrouwen met PCOS regelmatige menstruatiecycli krijgen bij het ouder worden. Dit duidelijke effect van veroudering op de cycluslengte blijft significant na correctie voor mogelijke confounders zoals de BMI, gewichtsverlies of hirsutisme. Het is bekend dat gewichtsverlies kan leiden tot regelmatige menstruatiecycli en spontane zwangerschappen door een gunstiger ovarieel milieu voor follikelgroei door een lagere insuline en insuline-achtige groeifactor (IGF)-I concentratie (Franks, 1989; Pasquali et al., 1989; Kiddy et al., 1990, 1992). In onze studie vertoonden de gewichtsverliezers echter dezelfde tendens tot regelmatige gewichtstoename als de gewichtstoenemers. Het effect van veroudering lijkt superieur te zijn aan enig effect van de BMI of gewichtsverlies.

Er zijn verschillende studies die de effectiviteit van wig-resectie bij het verkrijgen van regelmatige cycli bij PCOS patiënten rapporteren. In een wereldwijd overzicht van 1079 wig-resecties bij PCOS patiënten werd een normalisatie tot regelmatige cycli gerapporteerd bij 6-95%, en zwangerschappen bij 13-89% (Goldzieher, 1981) (oorspronkelijke studie: Goldzieher en Green, 1962). In een andere studie (Buttram en Vaquero, 1975) vertoonden 93,7% van 173 wiggeresecteerde patiënten verbetering van de menstruele cycliciteit (31,8% tijdelijk). Een verklaring voor dit effect van wigresecties op de menstruele cyclus zou kunnen zijn dat een acute reductie van het follikelcohort leidt tot een nieuw evenwicht in de polycysteuze ovarium tussen FSH en inhibine B. De combinatie van oligo- of amenorroe en het vergrote antrale follikelcohort bij PCOS kan veroorzaakt worden door de productie van inhibine B door antrale follikels. Groome et al. (1996) vonden een toename in de vroege folliculaire fase van inhibine B parallel met FSH, maar met een piekwaarde 4 dagen na de piek van FSH. Zij suggereerden dat inhibine B geproduceerd zou kunnen worden door zowel de kleine antrale follikels als door de geselecteerde dominante follikel (Groome et al., 1996). De productie van inhibine B door de kleine antrale follikels wordt ondersteund door de waarneming van mRNA productie van de β-B subeenheid van inhibine in deze follikels (Roberts et al., 1993). Zoals eerder gemeld (Anderson et al., 1998; Lockwood et al., 1998), is de basale inhibine B verhoogd bij patiënten met PCOS. Dit verhoogde inhibine B, geproduceerd door het vergrote antrale follikelcohort, verklaart het relatief lage FSH bij vrouwen met PCOS en de stagnatie van het selectieproces van de dominante follikel, wat leidt tot gestagneerde follikelgroei en dientengevolge cyclusstoornissen. Een vermindering van het aantal antrale follikels zoals door wigresectie zou leiden tot een lagere basale inhibine B concentratie en bijgevolg tot een relatieve stijging van FSH, waardoor folliculaire groei en spontane ovulaties worden geïnduceerd. Ondersteunend voor deze verklaring zijn de bevindingen van Lockwood et al. (1998) die vier PCOS vrouwen behandelden met een laparoscopische diathermie en een normalisatie van de inhibine B concentratie vonden post-operatief (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) vermeldden voor het eerst het optreden van regelmatige menstruatiecycli bij oudere patiënten met PCOS. In een lange termijn follow-up studie onderzocht zij 33 patiënten van 44-59 jaar, die 20-30 jaar eerder een wigresectie hadden ondergaan. Toen pre-operatief 81% en post-operatief 61% van deze patiënten oligomenorroïsch waren, bleef er slechts 28% over met oligomenorroe in hun laatste decennium (Dahlgren et al., 1992). Dit rapport wijst in de richting van de invloed van de leeftijd op de normalisering van de menstruele cycli bij PCOS-patiënten. Onze studie bevestigt dit bij PCOS patiënten die nog niet eerder een wigresectie hebben ondergaan. Wij suggereren dat dit fenomeen verband houdt met de afname van het follikelcohort als gevolg van veroudering (Faddy et al., 1992). Ook leidt veroudering van de eierstokken tot een nieuw evenwicht tussen inhibine B en FSH in de vroege folliculaire fase. Dit kan worden geconcludeerd uit recente publicaties (Klein et al., 1996; Reame et al., 1998; Welt et al., 1999) waarin FSH-, inhibine A- en B-concentraties in de vroege folliculaire fase van oudere ovulatoire vrouwen werden vergeleken met die van jongere ovulatoire vrouwen. In alle drie de studies was de gemiddelde inhibine-B-concentratie significant lager bij de oudere vrouwen. De longitudinale studie van Welt et al. (1999) toonde aan dat de afname van inhibine B voorafgaat aan die van inhibine A en de vroegste marker lijkt te zijn van de afname in het follikelcohort (Welt et al., 1999).

Daarnaast suggereren de gegevens van onze studie dat behandeling met orale anticonceptiva bij ouder wordende vrouwen met PCOS niet altijd nodig is, hetgeen van klinisch belang is gezien het verhoogde risico op hart- en vaatziekten en diabetes bij vrouwen met PCOS (Mattson et al, 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

In conclusie, onze studie toont aan dat vrouwen met PCOS regelmatige menstruele cycli krijgen bij het ouder worden. Wij suggereren dat de ontwikkeling van een nieuw evenwicht tussen inhibine B en FSH in de polycysteuze eierstok, uitsluitend veroorzaakt door follikelverlies door het proces van veroudering van de eierstokken, het optreden van deze regelmatige cycli kan verklaren. Metingen van inhibine B en FSH bij oudere PCOS vrouwen moeten worden gedaan om dit te bevestigen. Tenslotte ondersteunen onze bevindingen de hypothese dat de vergrote antrale follikelcohort een belangrijke factor is in de etiologie van de PCOS.

Wij danken R.T.de Jongh en M.D.Kaspers, studenten geneeskunde, voor hun hulp bij het verzamelen van gegevens uit de medische kaarten. Deze studie werd financieel ondersteund door Ferring b.v., Nederland.