Abstract

Dual antidepressant combination for treatment-resistant depression is a strategy well supported by literature and accepted in clinical practice. Het nut van de combinatie van meer dan twee antidepressiva is echter controversieel. Dit kan te maken hebben met de mogelijkheid van een hogere bijwerkingenbelasting en met twijfels over de farmacologische effectiviteit en het therapeutische voordeel ervan in vergelijking met andere standaard behandelingsopties. Wij rapporteren een terugval van matige tot ernstige depressieve symptomen met slapeloosheid die succesvol remonteerde na toevoeging van trazodon aan een dubbele combinatie van paroxetine en mirtazapine (in standaard effectieve doseringen) bij een patiënt met therapieresistente depressie. We geven ook een literatuuroverzicht en bespreken het nut van een drievoudige combinatie van antidepressiva bij behandelingsresistente depressie. Deze klinische casus belicht het nut van de combinatie van trazodon als derde antidepressivum bij het terugvallen van depressieve symptomen na het falen van een combinatie van twee antidepressiva. Trazodon kan voordelig zijn bij patiënten met een recidief van matige tot ernstige depressieve symptomen die slaapproblemen en/of slapeloosheid omvatten en kan bijzonder nuttig zijn wanneer benzodiazepinen niet worden aanbevolen. Hoewel het gebruik ervan controversieel kan zijn en geassocieerd met een hoger risico op bijwerkingen, is meer onderzoek nodig om de werkzaamheid en veiligheid te bepalen voor drievoudige antidepressiva combinaties als betrouwbare strategieën voor behandelingsresistente depressie in de klinische praktijk.

1. Inleiding

De depressieve stoornis wordt geassocieerd met een hoge klinische, morbiditeits- en invaliditeitsbelasting. Het aantal eerdere episoden en subklinische restverschijnselen zijn geïdentificeerd als de belangrijkste voorspellers van recidief. Recidiverende episoden zijn op hun beurt hypothetisch geïmpliceerd in neurodegeneratie en ook in cognitieve disfunctie. Een passende behandeling van de depressieve stoornis en vermindering van de last ervan zijn daarom belangrijke actuele therapeutische kernpunten. Echter, therapieresistente depressie of therapieresistente depressie kan in de klinische praktijk een ware uitdaging zijn en kan ook een brede definitie hebben: het kan gewoonlijk worden gepresenteerd als het niet reageren op één antidepressivum of twee proeven met antidepressiva uit verschillende farmacologische klassen in adequate kuren (in maximale dosis gedurende ten minste 6 weken), op twee antidepressiva in combinatie, of op elektroconvulsietherapie (ECT) of kan ook worden gepresenteerd wanneer er sprake is van intolerantie voor de behandeling of er een terugval is na de aanvankelijke respons op de behandeling .

De huidige klinische richtlijnen en consensus-richtlijnen bevelen stapsgewijs overschakelen aan van het initiële antidepressivum nadat de maximale dosis heeft gefaald, augmentatie (toevoegen van schildklierhormoon, lage doses atypische antipsychotica, of stemmingsstabilisatoren), en de combinatie van antidepressiva (antidepressieve polyfarmacie) . Wat deze laatste strategie betreft: hoewel het combineren van twee antidepressiva met complementaire farmacologische werking algemeen aanvaard is, is de drievoudige combinatie van antidepressiva daarentegen minder beschreven en meer omstreden. Hier presenteren we een terugval van matige tot ernstige depressieve symptomen bij een patiënt met therapieresistente depressie die effectief werd behandeld na toevoeging van trazodon aan een combinatie van twee antidepressiva bestaande uit paroxetine en mirtazapine (in standaarddoseringen); we bespreken ook de voor- en nadelen van het combineren van drie antidepressiva als strategie in de behandeling van therapieresistente depressie.

2. Casusbeschrijving

Een 42-jarige vrouwelijke patiënte werd door haar huisarts naar onze polikliniek gestuurd vanwege terugkerende symptomen van een depressieve stoornis die niet reageerden op behandeling met paroxetine 20 mg/dag gedurende 2 maanden. Twee jaar eerder had zij een episode van een depressieve stoornis, matig tot ernstig, gecombineerd met een paniekstoornis, die met succes werd behandeld met paroxetine 20 mg/dag gedurende een periode van 9 maanden. Patiënte bereikte volledige remissie na 2 maanden en voltooide verdere 6 maanden van behandeling. Na het geleidelijk afbouwen van de paroxetine gedurende een maand, bleef ze euthymisch in de daaropvolgende 12 maanden. Meer recentelijk presenteerde patiënte een recidief van depressieve symptomen met een evolutie van 3 maanden gekenmerkt door droefheid, angst, anhedonie, apathie, slapeloosheid, moeilijkheden in het uitvoeren van werkactiviteiten door lage aandacht en concentratie, verminderd seksueel libido en eetlust, vermoeidheid en asthenie, en gevoelens van hopeloosheid en hulpeloosheid. Patiënte is in de voorgaande 8 weken door haar huisarts hervat met de behandeling met paroxetine 20 mg/dag. Vanwege het uitblijven van een behandelingsreactie werd patiënte georiënteerd naar onze polikliniek.

Bij de eerste afspraak kwam ze met haar echtgenoot en vertelde dat ze 20 jaar getrouwd is en twee kinderen heeft van 17 en 11 jaar oud. Zij werkte de laatste 10 jaar als werkneemster in een kledingfabriek. Haar echtgenoot uitte zijn bezorgdheid over haar depressieve toestand en zei dat ze thuis “altijd klaagde over alles”. Zij associeerden haar klinische toestand niet met het bestaan van recente opmerkelijke levensgebeurtenissen zoals persoonlijke, familiale of arbeidsproblemen. Desondanks miste patiënte dagen werk op haar werk.

We hebben een grondige klinische evaluatie uitgevoerd. Bij onderzoek van de mentale toestand was de patiënte georiënteerd op tijd, plaats en persoon. Ze had een depressieve stemming zonder suïcidale gedachten. Psychomotorische retardatie was aanwezig. Er werd geen hallucinatoire activiteit of formele of inhoudelijke denkstoornis vastgesteld. Inzicht voor haar morbide toestand was behouden. Lichamelijke en neurologische onderzoeken waren onopvallend. Routine bloedonderzoeken met inbegrip van volledig bloedbeeld (FBC), plasma glucose, en ureum en elektrolyten (U&E), leverfunctietesten (LFTs), schildklierfunctietesten (TFTs), basis urineonderzoek, illegale drugs screening, elektro-encefalogram, en een cerebrale computertomografie werden ook uitgevoerd en de resultaten waren binnen de normale grenzen. Er waren geen opmerkelijke medische of familiale antecedenten en geen persoonlijke geschiedenis van drugsmisbruik. Ook was er geen eerdere of huidige persoonlijke voorgeschiedenis van manische of hypomane symptomen noch psychiatrische ziekte in de familiegeschiedenis.

Een depressieve stoornis, recidiverende episode, matig tot ernstig, werd gediagnosticeerd. Patiënte werd geïnstrueerd paroxetine te verhogen tot 40 mg/dag (20 mg bd) en mirtazapine 15 mg bij het slapengaan te combineren. Ze woonde regelmatige maandelijkse of tweemaandelijkse geplande bijeenkomsten bij voor controle en om ook een korte cognitief-gedragspsychotherapie uit te voeren. Na een maand, hoewel er een lichte verbetering was in haar klinische toestand, behield de patiënte een gematigde depressieve stemming met tussentijdse en definitieve slapeloosheid. Bijgevolg werd mirtazapine verhoogd tot 30 mg en na 4-6 weken van deze behandelingsoptimalisatie werd haar klinische remissie geverifieerd en keerde patiënte terug naar haar werk.

Na drie maanden van paroxetine 40 mg/dag en mirtazapine 30 mg/dag duale combinatie (na 6 weken van remissie van depressieve symptomatologie), werd echter opnieuw een matige tot ernstige terugval van depressieve symptomen, gepaard gaande met slapeloosheid, geverifieerd. Terugval is meestal, per definitie, de terugkeer van depressieve symptomen vóór volledige remissie of binnen de eerste maanden nadat remissie werd bereikt. Volgens de DSM-5 moet er een interval van ten minste twee opeenvolgende maanden van volledige remissie tussen een vorige en een nieuwe episode zijn om van een recidief te kunnen spreken. In dit specifieke geval was er een terugkeer van depressieve symptomen voordat de volledige remissie twee maanden had bereikt en daarom moet een terugval van de vorige depressieve episode worden beschouwd.

Patiënte en haar familie werden geïnformeerd over de mogelijke alternatieven voor het beheersen van het terugvallen van de symptomatologie, waaronder het verder verhogen van de dosering paroxetine of mirtazapine; augmentatiestrategieën (waaronder schildklierhormonen en stemmingsstabilisatoren of antipsychotica in lagere doseringen); de toevoeging van een derde antidepressivum dat sederende eigenschappen heeft en een relatief goed verdraagbaar bijwerkingenprofiel, zoals trazodon; of als alternatief ECT. Vanwege de mogelijke noodzaak van een gelijktijdig gebruik van een hypnotisch benzodiazepine of slaapmiddel bij de eerste alternatieven, koos de patiënte samen met haar echtgenoot voor de toevoeging van trazodon voor de behandeling van een matige tot ernstige terugval van depressiesymptomatologie die gepaard gaat met slapeloosheid. Deze optie had ook de voorkeur ten nadele van ECT. Dienovereenkomstig werd de patiënte geïnstrueerd om de trazodon dosering langzaam te verhogen (50 mg om de drie dagen voor het slapen gaan) tot 150 mg/dag. Haar werd ook verteld zich bewust te zijn van de mogelijke waarschuwende bijwerkingen en de trazodon te stoppen als ernstige nevenverschijnselen werden opgemerkt. In plaats daarvan werd de toevoeging van trazodon goed verdragen en werd een opmerkelijke verbetering van de slaapsymptomen vastgesteld na het bereiken van de dosering van 150 mg/dag. Remissie van de resterende depressieve symptomen werd ook bereikt na 6 weken en de patiënte kreeg haar gevoel van eigenwaarde terug. Regelmatige controle waaronder de beoordeling van gewicht en bloeddruk en elektrocardiogram evenals herhaalde basis bloed (plasma glucose, FBC, U&E, en LFTs) en urine evaluaties werden uitgevoerd voorafgaand aan de trazodon initiatie en na trazodon’s uptitratie. De waarden lagen binnen de normale grenzen en er werden ook geen bijwerkingen vastgesteld of gerapporteerd. Na 6 maanden werd trazodon geleidelijk verminderd (50 mg per maand) en onderbroken. De patiënte bleef asymptomatisch en euthymisch met paroxetine en mirtazapine in onderhoudsdoseringen gedurende nog eens 12 maanden en behoefde geen verdere medicatieaanpassingen.

3. Discussie

Deze casus illustreert een terugval van depressieve symptomatologie gepaard gaande met slapeloosheid bij een patiënte met therapieresistente depressie die reeds een duale combinatie van paroxetine en mirtazapine (in standaarddoseringen) gebruikte, die succesvol werd behandeld door toevoeging van trazodon (als een derde antidepressivum). Naast optimalisering of augmentatie is de combinatie van antidepressiva een van de aanbevolen strategieën bij behandelingsresistente depressies. Er zijn echter nog belangrijke leemten wat betreft de kosteneffectiviteit, de voordelen op langere termijn en ook wat betreft de klinische strategieën die moeten worden gevolgd wanneer deze opties falen. Dubbele combinatie van sommige antidepressiva wordt in de literatuur breed gesteund: selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of venlafaxine (serotonine/noradrenalineheropnameremmer, SNRI) + mirtazapine (noradrenerge en specifiek serotoninerge antidepressiva, NaSSA) of mianserine (tetracyclisch antidepressivum, TeCA); en SSRI’s plus bupropion (noradrenaline- en dopamineheropnameremmer, NDRI) . Andere combinaties, zoals monoamine oxidase remmers (MAOI) + tricyclische antidepressiva (TCA) of SSRI’s + TCA, worden minder ondersteund, maar werden vroeger ook veel gebruikt en geaccepteerd in de klinische praktijk . Meer controversieel, de combinatie van meer dan twee antidepressiva is minder goed bestudeerd en gerapporteerd . Dit kan in verband worden gebracht met de mogelijkheid van een grotere belasting door bijwerkingen (waaronder het serotoninerge syndroom en het syndroom van inadequate antidiuretische hormoonafscheiding, SIADH) en met meer klinisch significante medicatie-interacties als gevolg van polyfarmacie. Verder zijn er ook twijfels over het farmacologische voordeel ervan in vergelijking met andere standaardstrategieën. Desondanks zijn er onlangs enkele gevallen van behandelingsresistente of recidiverende depressie gemeld die met succes werden behandeld met een drievoudige combinatie van antidepressiva en die de aandacht kunnen vestigen op de mogelijkheid van het vormen van een beschikbare en haalbare therapeutische optie (tabel 1) .

Het is interessant dat het combineren van antidepressiva de algehele werkzaamheid van antidepressiva kan verbeteren door complementaire en aanvullende farmacologische mechanismen. Dit kan een geldig theoretisch argument zijn dat ook ondersteuning biedt voor het nut van deze strategie in de klinische praktijk . Individueel zijn de antidepressieve eigenschappen van paroxetine voornamelijk afhankelijk van remming van de serotonine transporter (SERT) maar ook van minimale remming van de noradrenaline transporter (NET); het heeft ook minimale anticholinerge effecten als gevolg van muscarine type 1 receptoren (M1) antagonisme . De antidepressieve werking van Mirtazapine berust op antagonisme van serotoninetype 2A, 2C en 3-receptoren (5-HT2A/2C/3) en antagonisme van alfa2-adrenerge receptoren; het middel werkt ook histaminerge antagonisme van type 1-receptoren (H1) (sedatie en gewichtstoename), antagonisme van alfa1-adrenerge receptoren (orthostatische hypotensie) en M1-antagonisme (anticholinerge werking) in de hand . Trazodone (serotonine-antagonist/heropnameremmer, SARI) oefent zijn antidepressieve werking uit door remming van SERT, 5-HT2A/2C-antagonisme en alfa-2 adrenerge receptorantagonisme; het heeft ook alfa-1 adrenerge receptorantagonisme (orthostatische hypotensie), H1-antagonisme (sedatie en gewichtstoename), en minimale anticholinerge effecten . Bovendien kunnen de farmacologische effecten van trazodone ook afhangen van zijn actieve metaboliet, meta-chlorophenylpiperazine (mCPP), die affiniteit heeft (voornamelijk als agonist) op verschillende 5-HT receptor subtypes (waaronder 5HT2C, 5HT3, 5HT2A, 5HT1B, 5HT1A, en 5HT1D). Interessant is dat de werking van mCCP agonisten op 5-HT2A en 5-HT2C receptoren de werking van trazodone antagonisten op dezelfde receptoren zou kunnen tegenwerken en hypothetisch het antidepressieve effect van trazodone zou kunnen compromitteren. Het lijkt er echter op dat in vivo de mCCP plasma- en hersenniveaus minder dan 10% van trazodon bedragen en daarom waarschijnlijk door de moederverbinding worden geblokkeerd.

Notably, adding mirtazapine to paroxetine augments paroxetine’s SERT inhibition (and minimal NET inhibition) through mirtazapine’s 5HT2A/5HT2C/5HT3/alpha2 antagonism. De derde toevoeging van trazodon kan de SERT-remming en het 5HT2A/5HT2C- en alfa2-antagonisme versterken, wat bijdraagt tot de verdere maximalisering van deze tweeledige combinatie. Het kan ook een voordelige strategie zijn ten nadele van het verhogen van de dosering van het eerste of tweede antidepressivum in maximale of supramaximale doseringen. Derhalve kan de drievoudige combinatie van paroxetine + mirtazapine + trazodon globaal de volgende afzonderlijke complementaire antidepressieve effecten hebben: SERT remming (zowel paroxetine als trazodon); NET remming (paroxetine); 5HT3 antagonisme (mirtazapine); en 5HT2A/5HT2C en alpha2 antagonisme (zowel mirtazapine als trazodon). Hoewel trazodon in verband kan worden gebracht met bepaalde zeldzame bijwerkingen zoals priapisme of nachtelijke enuresis , wordt het in het algemeen goed verdragen, vermindert het de symptomen van depressie, en wordt het niet in verband gebracht met gewichtstoename of seksuele disfunctie. Belangrijk is dat de combinatie met andere antidepressiva, met name SSRI’s en SNRI’s, is gebruikt om bijwerkingen te minimaliseren en sommige verdraagbaarheidsproblemen zoals angst of seksuele disfunctie op te lossen en ook voor het aanpakken van resterende symptomen die niet goed worden behandeld door SERT-remming alleen. Trazodone’s aanvullende sedatieve effecten door H1-antagonisme worden ook gebruikt voor het verbeteren van de slaapkwaliteit en slapeloosheid, wat een gering gebruik van benzodiazepines bevordert . Deze eigenschap is nuttig in bepaalde klinische situaties waar het gebruik van benzodiazepines en slaapmiddelen kan worden ontmoedigd (zoals astma, chronisch obstructieve longziekte, en obstructieve slaapapneu) .

In dit specifieke klinische geval werd de keuze voor trazodon daarom beïnvloed door een onmiddellijk effect op de slaap en bijgevolg het aanpakken van de slapeloosheidssymptomen van de patiënt en ook bij de behandeling van andere depressieve symptomatologie. In feite wordt het vermogen van trazodon om de slaap te verbeteren beschouwd als een belangrijk aanvullend mechanisme om de werkzaamheid van andere antidepressiva te verbeteren. Het alternatief om de dosering van paroxetine of mirtazapine te verhogen zou ook de depressieve symptomen kunnen verhelpen, maar vereist het voorschrijven van een bijkomend hypnotisch benzodiazepine of slaapmiddel (ten minste tijdens de beginfase). Bovendien zijn er aanwijzingen dat de sederende werking van mirtazapine of trazodon niet toeneemt naarmate de dosering wordt verhoogd, maar dat de combinatie van beide middelen mogelijk een manier is om de sederende werking te versterken. Verder zou mirtazapine ook kunnen worden gestaakt wanneer met trazodone wordt begonnen, aangezien beide mogelijk identieke antidepressieve effecten hebben (5HT2A/5HT2C/alpha2-antagonisme). Niettegenstaande, kan mirtazapine ook een bijkomend antidepressivum effect hebben door 5HT3 antagonisme , dus op deze manier bijdragen tot het maximaliseren van de drievoudige antidepressiva combinatie van paroxetine, mirtazapine, en trazodone.

Trazodone werd geleidelijk verhoogd in overeenstemming met de tolerantie van de patiënt, gepaard met een gepaste klinische opvolging en bijzondere aandacht voor de last van de nevenwerkingen. Na 6 maanden succesvolle behandeling en klinische remissie werd trazodon afgebouwd en geleidelijk gestopt, zoals aanbevolen door de NICE-richtlijnen die vinden dat het augmentatiemiddel in eerste instantie moet worden gestopt.

Ondanks het veronderstelde theoretische voordeel van het combineren van drie verschillende antidepressiva met complementaire farmacologische profielen, kan het gebruik ervan in de klinische praktijk eerder worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de klinische presentatie zelf, de persoonlijke voorschrijfpraktijken van de arts, en, last but not least, de keuze van een duidelijk voorlichtende patiënt over de mogelijke beschikbare behandelingsalternatieven. Interessant genoeg is de houding van psychiaters ten opzichte van het voorschrijven van antidepressiva in klinische settings een zaak die niet helemaal goed bestudeerd is. Desalniettemin zou er een goede kennis van de algemene farmacologie aanwezig moeten zijn wanneer er een beslissing over polyfarmacie wordt genomen. Dienovereenkomstig kan een hoger risico op klinisch significante medicatie-interacties, geassocieerd met antidepressiva polyfarmacie, het gevolg zijn van remming en inductie van cytochroom P450 (CYP) leverenzymen, die kunnen leiden tot respectievelijk antidepressiva toxiciteit of tot een subtherapeutisch effect. Met name de remming door paroxetine van de CYP1A2- en CYP3A-enzymen kan leiden tot hogere plasmaspiegels van mirtazapine; verder remt paroxetine ook CYP2D6, hetgeen kan leiden tot hogere plasmaspiegels van trazodon. Samen kunnen deze bijkomende effecten leiden tot wederzijds verhoogde antidepressivaspiegels en daaruit voortvloeiende toxiciteit zoals een hoger risico op serotoninesyndroom, hoewel dit in de klinische praktijk wellicht zelden voorkomt . Niettemin is ook gedocumenteerd dat het risico van het serotoninesyndroom bijna exponentieel kan toenemen bij gebruik van antidepressiva die met verschillende mechanismen op dezelfde pathway inwerken en daarom zou dit risico niet te verwaarlozen moeten zijn.

De patiënte vertoonde echter geen tekenen of symptomen van het serotoninesyndroom en ook farmacologische interacties werden vermoedelijk niet geverifieerd bij dit klinische geval vanwege de afwezigheid van bijwerkingen en gerapporteerde toxiciteit. Hoewel deze interacties in de klinische praktijk farmacologisch goed te voorspellen zijn, is onlangs gedocumenteerd dat belangrijke genetische polymorfismen in verband met cytochromenzymen kunnen leiden tot variabele farmacokinetische profielen (ultrarapide of slechte metaboliseerders). Bovendien kan de intra-individuele variabiliteit in de resultaten van de behandeling met antidepressiva ook afhankelijk zijn van verschillende farmacodynamische reacties (zoals genotypen met een hoge werking van de serotoninetransporter) . Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat het combineren van antidepressiva statistisch significant superieur was vergeleken met monotherapie . Het percentage afhakers in verband met ongewenste voorvallen bij de combinatie van antidepressiva was echter ook hoger, hetgeen bezorgdheid kan wekken over de therapietrouw. Vanwege de hogere waarschijnlijkheid van farmacokinetische en farmacodynamische interacties wanneer antidepressiva polyfarmacie wordt voorgeschreven, zou zorgvuldiger monitoring daarom een praktische zorg moeten zijn om onverwachte of zeldzame bijwerkingen te voorkomen. Dit is vooral belangrijk bij bepaalde patiëntengroepen zoals die met nier-, lever- en hartfunctiestoornissen, epilepsiepatiënten, zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, ouderen en kinderen.

Verder is ook verondersteld dat farmacokinetische en/of farmacodynamische tolerantie-effecten als gevolg van chronische blootstelling aan antidepressiva verband houden met de ontwikkeling van antidepressiva tachyfylaxie of tolerantie (verlies van antidepressiva werkzaamheid bij onderhoudsbehandeling met hetzelfde geneesmiddel en doseringsschema) . Niet therapietrouw of niet therapietrouw zijn is ook in verband gebracht met het terugvallen in depressieve symptomatologie en hoewel dit niet werd geëvalueerd door analyse van plasma van de patiënt, werd het nauwlettend in de gaten gehouden door haar echtgenoot en bij elk bezoek bevestigd. Hoewel deze twee factoren mogelijk geassocieerd zijn met de initiële depressieve terugval, was deze bij onze patiënte waarschijnlijk meer geassocieerd met de verergering van de onderliggende depressieve episode .

4. Conclusies

Dit gevalsverslag illustreert een terugval van depressieve symptomen met slapeloosheid die met succes werd verholpen na toevoeging van trazodon bij een patiënte met een behandelingsresistente depressie die reeds een eerdere combinatie van twee antidepressiva gebruikte, namelijk mirtazapine en paroxetine in standaard antidepressieve doses. De combinatie van trazodon als derde antidepressivum in dit case report maakte niet alleen een snelle controle van slapeloosheid mogelijk, maar was ook effectief voor de behandeling van andere depressieve symptomen en werd goed verdragen.

Trazodon-toevoeging als een drievoudige antidepressivumcombinatiestrategie kan worden gebruikt bij behandelingsresistente of recidiverende depressiepatiënten bij wie standaard behandelingsopties, waaronder dubbele antidepressivumcombinatie, geen succesvolle respons opleverden. Dienovereenkomstig kan het combineren van trazodon met andere antidepressiva met complementaire farmacologische werking het antidepressieve effect globaal versterken. Dit kan worden bereikt door het aanpakken van restverschijnselen die niet goed worden behandeld door een enkelvoudig antidepressief effect, zoals SERT remming uitgevoerd door SSRI’s of door het uitoefenen van andere aanvullende farmacologische acties. Interessant is dat het ook een aantal verdraagbaarheidsproblemen kan oplossen door SSRI- of SNRI-geassocieerde bijwerkingen zoals seksuele disfunctie te verminderen.

Bovendien zou het combineren van trazodon met andere antidepressiva met aanvullende farmacologische werking een duurzamere en verdraaglijkere optie kunnen zijn dan het alternatief van het individueel verhogen van de dosis van de vorige combinatie van twee antidepressiva of zelfs andere strategieën waaronder antidepressivum augmentatie (schildklierhormonen, lage doses stemmingsstabilisatoren, of antipsychotica) of ECT. Bovendien kan het ook een bijzonder nuttige behandelingsoptie zijn in geselecteerde behandelingsresistente depressieve gevallen die zich presenteren met slapeloosheid en waarbij het voorschrijven van benzodiazepinen en andere slaapmiddelen niet wordt aanbevolen.

Bij het voorschrijven van een drievoudige combinatie van antidepressiva moet echter rekening worden gehouden met een aantal belangrijke farmacologische kwesties. Dienovereenkomstig rechtvaardigt antidepressiva polyfarmacie een nauwgezette klinische supervisie en monitoring vanwege een hoger risico op farmacokinetische en farmacodynamische interacties tussen geneesmiddelen waarvan het essentieel is om op de hoogte te zijn. Deze kunnen in verband worden gebracht met hogere secundaire bijwerkingen en toxiciteit, waaronder het risico van het serotoninesyndroom. Voorafgaand aan de toevoeging en toediening van een derde antidepressivum is daarom een analytische controle essentieel (inclusief plasma glucose, FBC, U&E, en LFTs); daarna dient ook een nauwgezette, regelmatige en zorgvuldige klinische controle te worden uitgevoerd, inclusief basale bloed- en biochemische herbeoordelingen tijdens de titratie van het derde antidepressivum, om bijwerkingen te voorkomen.

Andere belangrijke beperkingen van deze gevalsbeschrijving zijn intrinsiek gerelateerd aan de naturalistische observationele studie, die het niet mogelijk maakt om de mogelijke variabelen te controleren en te bepalen die het resultaat van de behandeling kunnen beïnvloeden. Verder werd de therapietrouw van de patiënt niet geëvalueerd in de plasma-analyse en werd de ernst van de depressieve symptomen en de klinische respons op de behandeling niet beoordeeld met behulp van een klinische schaal.

Er is meer onderzoek nodig om de plaats van een drievoudige combinatie van antidepressiva als strategie in de behandeling van behandelingsresistente depressie duidelijk te definiëren. Daarom zijn grote, prospectieve en goed gecontroleerde trials nodig voor een rigoureuze vaststelling van de risico-batenverhouding, evenals werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheidskwesties en ook voor een directe vergelijking met andere bestaande alternatieven.

Belangenverstrengeling

De auteurs melden geen belangenverstrengeling.

Erkenningen

De auteurs danken Dulce Raposo van de Hospital do Divino Espírito Santo Facilities and Equipment Service, voor haar hulp bij de Engelse revisie.