Obesitas is een grote wereldwijde epidemie, met meer dan 300 miljoen zwaarlijvige mensen wereldwijd, en bijna 1 miljard volwassenen met overgewicht. Overgewicht brengt aanzienlijke gezondheidsrisico’s, verminderde levenskwaliteit en verminderd sociaaleconomisch succes met zich mee, met ingrijpende gevolgen voor de gezondheidsuitgaven. De meest succesvolle behandeling van obesitas is een gastric bypass-operatie, die gedeeltelijk de eetlust vermindert door veranderingen in de darmhormonen. Circulerende darmhormonen, die na het eten van voedsel worden afgescheiden of onderdrukt, werken in de hersenen, met name de hypothalamus, om honger en volheid te veranderen. Van de maag afkomstige ghreline verhoogt de voedselinname, zelfs bij chronisch zieke mensen met anorexia, terwijl pancreas polypeptide (PP), intestinaal peptide YY 3-36 (PYY), oxyntomoduline en andere hormonen de voedselinname en eetlust verminderen. Bij zwaarlijvige personen zijn de orexigene ghreline verhoudingsgewijs verlaagd, maar andere darmhormoonstoornissen kunnen tot zwaarlijvigheid bijdragen, zoals verlaagde anorexigene PYY en PP. Prader-Willi syndroom (PWS) ontstaat door het verlies van vaderlijk overgeërfde genen op chromosoom 15q11-13, wat leidt tot levensbedreigende onverzadigbare honger en zwaarlijvigheid vanaf de vroege kindertijd, door hersenontwikkelingsdefecten, met name hypothalamus defecten. De studie van genetisch homogene oorzaken van abnormaal-voedingsgedrag draagt bij tot ons begrip van de eetlustregulatie. PWS proefpersonen hebben een voor hun zwaarlijvigheid ongepast verhoogd plasma ghreline, althans gedeeltelijk verklaard door een behouden insuline gevoeligheid. Het is niet bewezen of hun hyperghrelinemie of andere darmhormoonafwijkingen bijdragen tot de hyperfagie bij PWS, naast de hersenafwijkingen. Postmortale studies van de menselijke hypothalamus en het genereren van diermodellen van PWS kunnen ook inzicht verschaffen in de pathofysiologie van abnormaal-voedingsgedrag. Veranderingen in orexigene NPY en AGRP hypothalamus neuronen, of anorexigene oxytocine neuronen zijn gevonden bij ziekte en PWS. Functionele neuroimaging studies, met behulp van PET en fMRI, zullen ons ook in staat stellen om de hormonale en hersenen paden die verantwoordelijk zijn voor de controle van de menselijke eetlust, en hun defecten in obesitas te ontwarren.