Brits BSi-document, PD (gepubliceerd document) 6609: 2007 – “Guide to in situ high efficiency filter leak testing” zal aanvullende richtlijnen geven voor het testen van geïnstalleerde filterlekkage – zie later.

ISO 14644-4: 2001 – Deel 4: Ontwerp, constructie en opstarten

Dit specificeert 16 eisen voor het ontwerp en de constructie van een cleanroom die moeten worden overeengekomen tussen koper en leverancier. Deze omvatten de vereiste klasse van zwevende deeltjes in de lucht, de kritische omgevingsparameters en hun gespecificeerde instelpunten, alarm- en actieniveaus en het toe te passen contaminatiebeheersingsconcept. Een sleutelbegrip van de technologie wordt als volgt gedefinieerd: –

Unidirectionele luchtstroom: gecontroleerde luchtstroom door de gehele doorsnede van een schone zone met een constante snelheid en ongeveer parallelle stroomlijnen. OPMERKING: Dit type luchtstroom resulteert in een gericht transport van deeltjes uit de schone zone.

Voorbeelden van contaminatiebeheersingsconcepten worden gegeven in bijlage A, met veel nuttige diagrammen. Hoewel de norm generiek is, geeft bijlage B voorbeelden van classificatie. Voor aseptische verwerking van producten in de gezondheidszorg wordt ISO-klasse 5 voorgesteld, met een luchtstroom in één richting en een gemiddelde luchtstroomsnelheid van >0,2 m/s. Voor micro-elektronica worden ISO-klassen 2 tot 5 voorgesteld voor verschillende toepassingen, alle met een luchtstroom in één richting en een gemiddelde luchtstroomsnelheid van 0,2 tot 0,5 m/s. Volgens de ervaring van de auteur is een eenrichtingsluchtstroom doeltreffender bij 0,5 m/s.

Bijlage C beschrijft een formeel validatieproces. Bijlage D geeft nuttige aanwijzingen voor de indeling en luchtsluizen en overdrachtsluiken “om het drukverschil en de integriteit van de gecontroleerde ruimte te handhaven”. Andere bijlagen bevatten informatie over “Constructie en materialen”, “Omgevingscontrole” en “Controle van de luchtzuiverheid”. De laatste bijlage bevat 13 checklists voor elk aspect dat bij het ontwerp van een cleanroom in aanmerking moet worden genomen. De vijfjaarlijkse herziening van ISO 14644-4 is in 2006 voltooid en de norm is ongewijzigd goedgekeurd.

ISO 14644-5: 2005 – Deel 5: Operaties

Dit specificeert basiseisen voor cleanroomoperaties in een checklist onder zes kopjes:

• Operationele systemen
• Cleanroom kleding
• Personeel
• Stationaire apparatuur
• Materialen en draagbare apparatuur
• Cleanroom reiniging

Elk van deze rubrieken wordt ondersteund door een uitgebreide ‘informatieve’ bijlage met een ontmoedigend totaal van 38 referenties in de Bibliografie! Bijlage A bevat een vereiste voor een risicobeoordeling om alle relevante factoren voor de beheersing van verontreiniging te bepalen die van invloed kunnen zijn op de producten of processen in de cleanroom. Voor het bepalen en beheersen van deze factoren worden de volgende methoden gegeven:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Deel 6: Vocabulary

Dit is een “compendium of the terms and definitions used” in alle andere delen van de 14644 en 14698 normenreeks. Publicatie zal in 2007 plaatsvinden. Waar de definities tussen de verschillende delen verschillen (bv. “deeltje”), worden de verschillende definities vermeld. Dit zal de harmonisatie vergemakkelijken wanneer de respectieve delen voor hun vijfjaarlijkse herziening komen.

ISO 14644-7: 2004 – Deel 7: Afscheidende inrichtingen (schone lucht kappen, handschoenkasten, isolatoren en mini-omgevingen)

In de inleiding wordt de term “afscheidende inrichtingen” toegelicht die de reeks toepassingsspecifieke beschrijvingen omvat die in de titel tussen haakjes staan. De normatieve delen hebben betrekking op de eisen die tussen klant en leverancier moeten worden overeengekomen; aspecten van ontwerp en constructie die in aanmerking moeten worden genomen; toegangsmiddelen, waaronder handschoenen en handschoentjes, manipulatie op afstand en gerobotiseerde hantering; overbrengingsinrichtingen; plaatsing en installatie en testen en goedkeuring. Bijlage A beschrijft het “Separation continuum concept”, een mooie grafische uitleg van hoe de “zekerheid van het behoud van de afscheiding” toeneemt naarmate het “scheidingsmiddel” strenger wordt, van aërodynamische inrichtingen met “onbeperkte luchtverplaatsing” tot zuiver fysieke omhullingen met “hoge drukintegriteit/lage lekdichtheid per uur”. Bijlage B bevat richtsnoeren voor “luchtbehandelingssystemen en gassystemen”, bijlage C bevat richtsnoeren voor “toegangsvoorzieningen” en bijlage D bevat “voorbeelden van overbrengingsinrichtingen”. Deze voorbeelden zijn ontleend aan “Isolators for pharmaceutical applications “v, dat is geschreven door de “Pharmaceutical Isolator Working Party” van het Verenigd Koninkrijk. Bijlage E heeft betrekking op “Lektests” en verwijst naar een andere ISO-normvii. De drukintegriteit wordt gedefinieerd in termen van leksnelheid per uur, maar er wordt geen rekening gehouden met de grootte. Een methode voor het ramen van een aanvaardbaar lek per uur houdt rekening met het verdunningseffect van de luchtstroom in elke ruimte die door een lek zou worden verontreinigd. De Parjo-test in bijlage F wordt zelden gebruikt!

ISO 14644-8: 2006 – Deel 8: Classificatie van moleculaire luchtverontreiniging

Dit behandelt de classificatie van moleculaire luchtverontreiniging (AMC) in termen van concentraties van specifieke chemische species in de lucht. Na publicatie werd besloten ook chemische verontreiniging van oppervlakken op te nemen en de titel te wijzigen in “Chemische verontreiniging”.

ISO CD/DIS 14644-9 – Deel 9: Schone oppervlakken

Het werk hieraan is onlangs begonnen en een ontwerp is klaar om als CD of DIS te worden uitgegeven. Het toepassingsgebied omvat alleen verontreiniging door deeltjes, aangezien biocontaminatie wordt behandeld door ISO 14698-1 en -2, en chemische verontreiniging van oppervlakken onlangs is toegevoegd aan ISO 14644-8.

ISO 14698-1: 2003 – Biocontaminatiebeheersing – Deel 1: Algemene principes en methoden

De ISI 14698-normen maken deel uit van hetzelfde werkprogramma als de ISO 14644-normen. ISO 14698-1 legt de beginselen en basismethodologie vast voor de beoordeling en bestrijding van biocontaminatie met gebruikmaking van een van de reeds genoemde risicobeoordelingsmethoden, waarbij lucht, oppervlakken, textiel en vloeistoffen worden genoemd als bronnen van biocontaminatie die een gevaar kunnen vormen. In de bijlagen worden richtsnoeren gegeven voor het bepalen van de biocontaminatie in deze bronnen. Andere bijlagen bevatten richtsnoeren voor het valideren van luchtmonsternemers en voor het valideren van witwasprocedés. Bij de vijfjaarlijkse herziening, die in 2008 moet plaatsvinden, zal aandacht worden besteed aan de beperkte aanvaarding van deze norm in de farmaceutische en de biotechnologische industrie. Bestaande Europese biotechnologienormen, opgesteld ter ondersteuning van Europese richtlijnen over het gebruik van genetisch gemodificeerde organismen en over de bescherming van werknemers tegen de risico’s van blootstelling aan biologische agentia op het werk, bestrijken een vergelijkbaar terrein.

ISO 14698-2: 2003 – Biocontaminatiebeheersing – Deel 2: Evaluatie en interpretatie van biocontaminatiegegevens

Dit geeft richtsnoeren voor “de evaluatie van microbiologische gegevens en de schatting van resultaten verkregen door bemonstering op levensvatbare deeltjes in risicozones voor biocontaminatiebeheersing”. De opmerkingen over ISO 14698-1 met betrekking tot de vijfjaarlijkse herziening zijn ook hier van toepassing.

14698 Biocontaminatiebeheersing – Deel 3: Meting van de efficiëntie van processen van reiniging en/of desinfectie van inerte oppervlakken met biocontamineerde natte vervuiling of biofilms

Dit wordt nu een Technisch Rapport en geen norm.

PD 6609: 2007 – Guide to in situ high efficiency filter leak testing

Na de publicatie van BS EN ISO 1644-3: 2005: Test Methods, zal PD 6609 worden gepubliceerd door BSi in het begin van 2007. Net als de vorige edities zal het de meest recente normen aanvullen en ook sjablonen voorstellen voor het specificeren van filters en het rapporteren van tests. Omdat de in-situ lektest verschilt van de test van de filterfabrikant, moet de in-situ test altijd in de specificatie worden opgenomen wanneer filters worden besteld. Het toepassingsgebied omvat filters die met het gezicht kunnen worden gescand, bv. filters voor cleanrooms en unidirectionele luchtstroomkasten. Daarom is een aanvullende norm nodig voor het testen op lekken van filters in configuraties die niet gemakkelijk kunnen worden gescand, zoals afzuigfilters, dual in line filters en patroonfilters, zoals gebruikt in scheidingsinrichtingen (BS EN ISO 14644-7: 2004) en microbiologische veiligheidskabinetten (BS 12469: 2000). Een voorstel hiervoor is ingediend bij BSi.

EC GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Beoefenaars van cleanrooms maken zich al lang zorgen over Annex 1, omdat de classificatie van luchtzuiverheid, de testmethoden en het vocabularium niet geharmoniseerd zijn met ISO 14644. In oktober 2005 heeft het EMEA (Europees Geneesmiddelenbureau) voorstellen voor wijzigingen van bijlage 1 gepubliceerd, zodat het publiek opmerkingen kon maken. Er werden uitvoerige commentaren ingediend door onder meer BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) en ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering). Volgens het EMeA is er nu op alle punten een principeakkoord, maar zal het gepubliceerde document op zijn vroegst in de zomer van 2007 verschijnen.

Het moeilijkste punt was de niet-geharmoniseerde classificatie van luchtzuiverheid. De klassen van GMP-klasse A (de schoonste) tot en met klasse D zijn opgenomen in tabel 4, met tussen haakjes de dichtstbijzijnde ISO-waarde. Voor deeltjes van 5μm of groter staat klasse A een maximum van 1/m3 toe, met een dubbelzinnige opmerking in de EMeA-voorstellen dat “om redenen in verband met valse tellingen als gevolg van elektronische ruis, strooilicht, enz. de grenswaarde van 20/m3 kan worden overwogen.”

Een groot probleem doet zich voor bij het testen. In bijlage 1 wordt een minimummonstervolume van 1m3 gespecificeerd om de deeltjesklassenindeling van een bepaald gebied te bepalen, ongeacht de deeltjesgrootte of de gespecificeerde indeling, terwijl ISO 14644, voor statistische significantie, een voldoende volume lucht op elke bemonsteringsplaats vereist voor de detectie van minimaal 20 deeltjes van de grootste deeltjesgrootte die in aanmerking wordt genomen bij de concentratiegrens voor die deeltjesgrootte in de aangewezen ISO-klasse. Door de opname van deeltjes van 5 mm (in tegenstelling tot de US FDA Guidance for Industryviii) rekt bijlage 1 het volume en de tijd van één enkel monster op tot onpraktische niveaus. Het enkelvoudige monstervolume om aan te tonen dat het aantal deeltjes/m3 kleiner is dan 1 zou 20 m3 moeten zijn! De deeltjestellers zijn ontwikkeld voor US Federal Standard 209 en bemonsteren één kubieke voet (0,0284 m3) per minuut, dus een monster van 20 m3 zou een onzinnige 700 minuten in beslag nemen. De monstertijd voor deeltjes van 0,5 mm, waarbij de klasselimiet 3500/m3 is, bedraagt 12 seconden. Bij continue deeltjesmonitoring is, mits een representatieve locatie voor het meetpunt kan worden overeengekomen, continue monitoring van 0,5 mm deeltjes perfect praktisch. Dit is echter niet het geval voor deeltjes van 5 µm. Volledige harmonisatie zou ten goede komen aan fabrikanten van deeltjestellers, testingenieurs, ontwerpers en gebruikers van schone lucht apparatuur.

Een andere kwestie is het misbruik van de term, “laminaire luchtstroom”. De juiste term is “unidirectionele luchtstroom” (zie definitie in ISO 14644-4 hierboven). Laminaire luchtstroming heeft een heel andere betekenis op alle andere gebieden van de techniek. Evenzo is de juiste term voor laminaire luchtstroming gelijkmatigheid van luchtstroom.

Conclusie

Er is serieus werk gestoken in de ISO 14644-serie cleanroomnormen. Deze normen zouden nu volledig moeten worden aanvaard en aangenomen voor alle toepassingen.

1. CD is Committee Draft (ontwerp van het comité), DIS Draft International Standard (ontwerp van internationale norm), FDIS Final Draft International Standard (definitieve ontwerp van internationale norm) en DTR Draft Technical Report (ontwerp van technisch rapport).

i PIERSON, M.D. and CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications (HACCP-beginselen en -toepassingen). New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysetechnieken voor systeembetrouwbaarheid – Procedure voor failure mode and effects analysis (FMEA). Genève, Zwitserland: Commission Electrotechnique Internationale/Internationale Elektrotechnische Commissie

iii Palady P.: FMEA, Faalwijzen en effectanalyse. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Foutenboomanalyse (FTA), Genève, Zwitserland: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolatoren voor farmaceutische toepassingen, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, Londen UK

vi Farmaceutische isolatoren, Een gids voor de toepassing, het ontwerp en de controle ervan, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, Londen, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Behuizingen – Deel 2: Classificatie op basis van lekdichtheid en bijbehorende controlemethoden.

viii Richtlijnen voor de industrie: Steriele geneesmiddelen vervaardigd door aseptische verwerking – Huidige goede fabricagemethoden, Food and Drug Administration (et al) september 2004, Farmaceutische GMP.