Aan het einde van 2019 werd een uitbraak van een nieuw coronavirus (2019-nCoV) gemeld in Wuhan, provincie Hubei, China . De uitbraak is uitgegroeid tot een wereldwijde pandemie. Dit virus lijkt veel besmettelijker te zijn dan het severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus (SARS-CoV) en het Middle East Respiratory Syndrome (MERS) coronavirus (MERS-CoV). Tegen het einde van 8 juni 2020 zijn er meer dan 7.000.000 bevestigde gevallen van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) geweest, met bijna 400.000 dodelijke slachtoffers wereldwijd.

Full-length genoomsequencing onthulde dat 2019-nCoV 79,5% sequentie-identiteit deelt met SARS-CoV, en paarsgewijze eiwitsequentieanalyse wees uit dat het behoorde tot de klasse van SARS-gerelateerde coronavirussen . Zowel 2019-nCoV als SARS-CoV dringen de gastheercel binnen via dezelfde receptor, angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) . Daarom werd dit virus later omgedoopt tot SARS-CoV-2. Hoewel het totale sterftecijfer van COVID-19 veroorzaakt door SARS-CoV-2 lager is dan dat van SARS en MERS, zijn orgaanstoornissen, zoals acuut ademnoodsyndroom (ARDS), acuut hartletsel, acuut leverletsel en acuut nierletsel vrij normaal in ernstige gevallen. ACE2, een homoloog van het angiotensine-converting enzyme (ACE), dat tot expressie komt in een verscheidenheid van menselijke organen en weefsels, heeft uitgebreide biologische activiteiten en kan de negatieve rol van het renine-angiotensine systeem (RAS) in vele ziekten tegengaan. Gezien het feit dat het spike eiwit van SARS-CoV-2 interageert met ACE2, net zoals dat van SARS-CoV, zou COVID-19 een pathogeen mechanisme kunnen hebben dat gelijkaardig is aan dat van SARS. In dit overzicht zullen we de rol van ACE2 in COVID-19 bespreken, en zijn potentiële therapeutische doelen, met als doel meer informatie te verstrekken over het beheer van de epidemie.

RAS en ACE2

Het RAS is een complex netwerk dat een belangrijke rol speelt in het handhaven van de bloeddruk en de elektrolyten- en vochthomeostase, en dat de functie van veel organen beïnvloedt, zoals het hart, de bloedvaten en de nieren . Angiotensine II (Ang-II), het meest representatieve bioactieve peptide in het RAS, neemt op grote schaal deel aan de progressie van hart- en vaatziekten, zoals hypertensie, myocardinfarct en hartfalen. In het klassieke RAS splitst renine het substraat angiotensinogeen om het decapeptide angiotensine I (Ang-I) te vormen, en vervolgens verwijdert ACE twee aminozuren aan de carboxyl terminus van Ang-I om Ang-II te vormen (Fig. 1). Tot op heden zijn er drie Ang-II receptoren geïdentificeerd, en de affiniteit van deze receptoren voor Ang-II is vergelijkbaar, in het nanomolaire bereik. Van deze receptoren bindt de angiotensine type 1 receptor (AT1R) aan Ang-II en veroorzaakt vasoconstrictie, celproliferatie, ontstekingsreacties, bloedstolling en extracellulaire matrix hermodellering, terwijl de angiotensine type 2 receptor (AT2R) de bovengenoemde door AT1R gemedieerde effecten tegengaat.

In 2000 ontdekten twee onafhankelijke onderzoeksgroepen ACE2, een homoloog van ACE, dat het carboxy-terminale fenylalanine in Ang-II kan verwijderen om het heptapeptide angiotensine-(1-7) te vormen. Bovendien kan onder de wisselende werking van ACE2 en ACE angiotensine-(1-7) worden gevormd zonder Ang-II (Fig. 1). In deze metabolische route wordt Ang-I eerst gehydrolyseerd door ACE2 om angiotensine-(1-9) te vormen, en angiotensine-(1-9) wordt vervolgens gehydrolyseerd door ACE om angiotensine-(1-7) te vormen. Ang-I kan ook rechtstreeks worden omgezet in angiotensine-(1-7) door endopeptidasen en oligopeptidasen. Wegens de hogere affiniteit tussen ACE en Ang-I is de klassieke route van Ang-II naar angiotensine-(1-7) gebruikelijker . Angiotensine-(1-7) bindt zich als ligand aan de G-eiwit gekoppelde receptor MAS, die een tegenovergesteld effect heeft dan Ang-II, en oefent een reeks functies uit in meerdere organen/systemen . Naast het katalyseren van de productie van angiotensine-(1-7), is ACE2 betrokken bij de opname van aminozuren in intestinale epitheelcellen.

ACE2 medieert SARS-CoV-2 infectie

Het binnendringen in gastheercellen is de eerste stap van virale infectie. Een spike glycoproteïne op de virale envelop van het coronavirus kan zich binden aan specifieke receptoren op het membraan van gastheercellen. Eerdere studies hebben aangetoond dat ACE2 een specifieke functionele receptor voor SARS-CoV is. Zhou et al. toonden aan dat SARS-CoV-2 cellen kan binnendringen die ACE2 tot expressie brengen, maar geen cellen zonder ACE2 of cellen die andere coronavirusreceptoren tot expressie brengen, zoals aminopeptidase N en dipeptidylpeptidase 4 (DPP4), hetgeen bevestigt dat ACE2 de celreceptor is voor SARS-CoV-2 . Verdere studies toonden aan dat de bindingsaffiniteit van het SARS-CoV-2 spike glycoproteïne aan ACE2 10- tot 20-maal hoger is dan die van SARS-CoV aan ACE2 . Het waarschijnlijke mechanisme van de binnendringing van SARS-CoV-2 in gastheercellen op basis van SARS-CoV-studies wordt weergegeven in fig. 2. Kort samengevat bindt het receptorbindende domein van het spike-glycoproteïne zich aan het uiteinde van subdomein I van ACE2 . Membraanfusie van het virus en de gastheercel wordt geactiveerd na binding, en viraal RNA wordt vervolgens vrijgegeven in het cytoplasma, waardoor infectie tot stand komt. Voor SARS-CoV-infectie wordt intact ACE2 of zijn transmembraandomein samen met het virus geïnternaliseerd. De katalytisch actieve plaats van ACE2 wordt niet afgesloten door het spike glycoproteïne, en het bindingsproces is onafhankelijk van de peptidase activiteit van ACE2. Sommige transmembraanproteïnasen (zoals een disintegrine en metallopeptidase domein 17 , transmembraanprotease serine 2 , en TNF-converterend enzym) en eiwitten (zoals vimentine en clathrine) kunnen betrokken zijn bij de bindings- en membraanfusieprocessen . ADAM17 kan bijvoorbeeld ACE2 klieven om ectodomeinafstoting te veroorzaken, en TMPRSS2 kan ACE2 klieven om virale opname te bevorderen.

ACE2 komt in bijna alle menselijke organen in verschillende mate tot expressie. In het ademhalingsstelsel bleek uit de traditionele immunohistochemische methode en de onlangs geïntroduceerde RNA-seq-analyse van een enkele cel dat ACE2 voornamelijk tot expressie komt op type II alveolaire epitheelcellen, maar zwak tot expressie komt op het oppervlak van epitheelcellen in het mond- en neusslijmvlies en de nasofarynx, wat erop wijst dat de longen het primaire doelwit van SARS-CoV-2 zijn. Bovendien komt ACE2 sterk tot expressie op myocardcellen, proximale tubuluscellen van de nier, en urotheelcellen van de blaas, en overvloedig op de enterocyten van de dunne darm, vooral in het ileum . Het celvrije en met macrofaagfagocytose geassocieerde virus kan zich via de bloedsomloop van de longen naar andere organen met een hoge ACE2-expressie verspreiden (Fig. 2). Bijvoorbeeld, tot 67% van de patiënten die diarree ontwikkelden in de loop van SARS en een behoorlijk aantal patiënten met COVID-19 vertoonden enterische symptomen . Actieve virale replicatie in enterocyten van de dunne darm is gemeld, en SARS-CoV-2 is met succes geïsoleerd uit fecale specimens.

ACE2 is geassocieerd met multi-orgaanschade in COVID-19

Autopsieën van SARS-patiënten toonden aan dat SARS-CoV-infectie schade kan veroorzaken aan meerdere organen, zoals het hart, de nieren, de lever, de skeletspieren, het centrale zenuwstelsel, en de bijnieren en schildklieren, naast de longen. De meeste ernstig zieke patiënten met COVID-19 hadden ook meervoudige orgaanschade, waaronder acute longschade, acute nierschade, hartschade, leverdisfunctie, en pneumothorax . Net als bij SARS en COVID-19 wordt ook bij MERS vaak orgaanschade waargenomen, met name aan het maagdarmkanaal en de nieren, terwijl acute hartschade minder vaak voorkomt. In tegenstelling tot SARS-CoV en SARS-CoV-2 gebruikt MERS-CoV DPP4 als ingangsreceptor, die vooral tot expressie komt op pneumocyten, meerkernige epitheelcellen en bronchiale submucosale kliercellen van de longen; epitheelcellen van de nieren en de dunne darm; en geactiveerde leukocyten . DPP4 komt niet overvloedig tot expressie op myocardiale cellen . Dit wijst er dus op dat orgaanbetrokkenheid en -letsel sterk geassocieerd is met receptordistributie in het lichaam.

Volgens de resultaten van een reeks studies over SARS, zou de pathogenese van COVID-19 complex moeten zijn. De door het virus veroorzaakte ontstekingsreacties, met inbegrip van de buitensporige expressie van cytokinen en chemokinen, de buitensporige rekrutering van ontstekingscellen, de ontoereikende interferonrespons en de mogelijke productie van auto-antilichamen worden geacht vitale factoren te zijn in de pathogenese van de ziekte. Pro-inflammatoire cytokinen (PIC’s) en chemokinen in plasma, zoals interleukine (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), en interferon-gamma-induceerbaar proteïne 10 (IP-10), zijn aanzienlijk verhoogd in het plasma van patiënten met SARS . Significant verhoogde plasmaconcentraties van deze PIC’s werden ook gevonden bij ernstige patiënten met COVID-19 . Uit autopsiestudies van SARS-patiënten bleek verder dat PIC’s en MCP-1 sterk tot expressie kwamen in met SARS-CoV geïnfecteerde ACE2+-cellen, maar niet in weefsels zonder geïnfecteerde ACE2+-cellen, wat wijst op door het virus veroorzaakte lokale immuun-gemedieerde schade .

Naast het fungeren als de receptor voor SARS-CoV en SARS-CoV-2, hydrolyseert ACE2 Ang-II tot angiotensine-(1-7), en de ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS gaat de negatieve effecten van het RAS tegen en oefent anti-inflammatoire effecten uit . Verschillende studies hebben aangetoond dat SARS-CoV-infectie de ACE2-expressie op cellen kan downreguleren, waardoor het fysiologische evenwicht tussen ACE/ACE2 en Ang-II/angiotensine-(1-7) wordt verstoord en vervolgens ernstige orgaanschade wordt veroorzaakt. Aangezien SARS-CoV-2 een soort is van SARS-gerelateerde coronavirussen en ACE2 gebruikt als zijn receptor, kan de downregulatie van ACE2-expressie betrokken zijn bij meervoudige orgaanschade in COVID-19.

Gebaseerd op eerdere studies over SARS en recente studies over SARS-CoV-2, worden de meervoudige orgaanschade in COVID-19 (Fig. 3) en de mogelijke rol van ACE2 in orgaanschade hieronder beschreven.

Actuut longletsel

Hoewel het sterftecijfer bij COVID-19 lager is dan bij SARS en MERS, hebben talrijke patiënten acuut longletsel (ALI) na infectie . Vergelijkbaar met de pathologische kenmerken van SARS en MERS, werd ernstige diffuse alveolaire schade, zoals uitgebreid oedeem, hyaliene membraanvorming, ontstekingsinfiltraten, microtrombinevorming, organisatie en fibrose, ook waargenomen in COVID-19, maar met meer cellulaire fibromyxoïde exudaten in de alveoli en kleine luchtwegen . De rol van het RAS en ACE2 in ARDS/ALI heeft veel aandacht getrokken sinds de uitbraak van SARS in 2003. Klinische studies hebben aangetoond dat ACE insertie/deletie polymorfisme gecorreleerd kan zijn met de ernst van ARDS . Hoge Ang-II niveaus in de longen kunnen de vasculaire permeabiliteit verhogen en longoedeem veroorzaken. Verschillende studies hebben de beschermende effecten van de ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS as in de longen aangetoond. Het vermindert longontsteking, fibrose en pulmonale arteriële hypertensie, en remt ook de groei van kankercellen, tumorangiogenese en tumormetastase. In verschillende diermodellen van ALI, vertoonden ACE2-knockout muizen een verhoogde vasculaire permeabiliteit, verhoogd longoedeem, accumulatie van neutrofielen, en een duidelijke verslechtering van de longfunctie in vergelijking met wild-type controle muizen. Injectie van recombinant menselijk ACE2-eiwit of AT1R-blokkers in ACE2-knockoutmuizen kon de mate van ALI verminderen.

SARS-CoV-infectie vermindert ACE2-expressie in muizenlongen aanzienlijk. Verdere experimenten toonden aan dat alleen al de binding van recombinant SARS-CoV spike-Fc aan menselijk en muis ACE2 kon resulteren in de downregulatie van cel-oppervlakte ACE2 expressie . Het spike-Fc eiwit verergerde zuur-geïnduceerde ALI in wild-type muizen, maar had geen invloed op de ernst van longfalen in ACE2-knockout muizen, wat erop wijst dat het effect van spike-eiwit op ALI ACE2-specifiek is. Studies over influenza toonden ook aan dat ACE2 significant werd gedownreguleerd na H1N1 infectie. ACE2 deficiëntie verslechterde de pathogenese in geïnfecteerde muizen aanzienlijk, en remming van AT1 verlichtte de ernst van influenza H7N9 virus-geïnduceerde longschade. Bovendien waren de Ang-II niveaus verhoogd in H5N1- en H7N9-geïnfecteerde patiënten, wat geassocieerd was met de ernst van longschade en fatale uitkomsten voorspelde in H7N9-geïnfecteerde patiënten . Bij patiënten met COVID-19 waren de plasma Ang-II niveaus duidelijk verhoogd en lineair geassocieerd met virale belasting en longschade . Al deze bevindingen suggereren dat het RAS en ACE2 downregulatie bijdragen aan de pathogenese van longschade in COVID-19.

Acute cardiale schade

Het hart drukt ACE2 overvloedig uit, wat erop wijst dat het kwetsbaar is voor SARS-Cov-2 infectie. Uit autopsies van patiënten met SARS bleek dat 35% van hen (7 van de 20) positief was voor het SARS-CoV-genoom in hartweefsel, en patiënten met SARS-CoV-hartinfecties hadden een agressievere ziekte en een vroegere mortaliteit dan patiënten zonder . Oedeem van het myocardiale stroma, inflammatoire celinfiltratie, en atrofie van hartspiervezels werd waargenomen bij patiënten met SARS en myocardiale schade . Hartschade is heel gewoon bij ernstig zieke patiënten met COVID-19, en we vonden dat vroege acute myocardiale schade geassocieerd was met een hoger risico op sterfte .

De gunstige rol van de ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS-as in het hart is goed aangetoond . Het kan vasorelaxatie van coronaire vaten induceren, oxidatieve stress remmen, pathologische cardiale remodellering verminderen, en de postischemische hartfunctie verbeteren. ACE2 expressie neemt gewoonlijk toe in het beginstadium van hartschade, maar neemt af naarmate de ziekte vordert. ACE2 knockout bij muizen resulteert in myocardiale hypertrofie en interstitiële fibrose en versnelt hartfalen . Bovendien verergert ACE2 knock-out bij muizen de hartdysfunctie veroorzaakt door diabetes. Zowel in SARS-CoV geïnfecteerde muizen als bij de mens wordt de ACE2 expressie in myocardiale cellen in het hart duidelijk gedownreguleerd . Volgens recente studies en onze gegevens , een aanzienlijk aantal patiënten met ernstige ziekte hebben hypertensie als een comorbiditeit . Over-activatie van het RAS kan reeds voor de infectie bij deze personen zijn opgetreden. De significante downregulatie van ACE2 en upregulatie van Ang-II in COVID-19 resulteert in overactivering van het RAS, en verlies van de beschermende effecten van angiotensine-(1-7) kan hartletsels verergeren en bestendigen.

letsel aan het spijsverteringsstelsel

Het maagdarmkanaal, vooral de darm, is kwetsbaar voor SARS-CoV- en SARS-CoV-2-infecties. SARS-CoV-deeltjes zijn aangetroffen in epitheelcellen van het darmslijmvlies, maar niet in de slokdarm en de maag. De belangrijkste pathologische bevinding in de darmen van patiënten met SARS was de depletie van mucosaal lymfoïd weefsel . In het maagdarmkanaal werd slechts een lichte focale ontsteking vastgesteld. Deze bevindingen kunnen verklaren waarom de gastro-intestinale manifestaties bij COVID-19 niet ernstig zijn en van voorbijgaande aard zijn.

Veel patiënten met COVID-19 vertonen een lichte tot matige stijging van de serumspiegels van alanine aminotransferase (ALT) en/of aspartaat aminotransferase (AST) in de loop van de infectie . Autopsies van SARS-patiënten toonden vetdegeneratie, hepatocytnecrose en celinfiltratie in de lever aan. SARS-CoV werd echter niet gedetecteerd in het leverweefsel van de meeste patiënten bij wie autopsie werd verricht. Zowel immunohistochemie als single-cell RNA-seq analyses toonden aan dat hepatocyten, Kupffercellen, en de endotheliale bekleding van de sinusoïden negatief waren voor ACE2; alleen cholangiocyten waren positief voor ACE2 . Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), dat schade aan de cholangiocyten weergeeft, was verhoogd bij sommige COVID-19 patiënten. Deze bevindingen wijzen erop dat de meeste acute leverschade niet te wijten is aan een virusinfectie, maar hoogstwaarschijnlijk aan andere oorzaken te wijten is, zoals hepatotoxiciteit door geneesmiddelen, hypoxie, en systemische ontsteking. Of SARS-CoV-2 schade veroorzaakt aan de galwegen door binding met ACE2 op cholangiocyten vereist verder onderzoek.

Acute nierschade

ACE2 komt sterk tot expressie in de nier, vooral in de apicale membranen van proximale tubulaire epitheelcellen, wat suggereert dat de nier een ander doelwit is van SARS-CoV-2 . Bovendien kan een onevenwicht tussen Ang-II en angiotensine-(1-7) veroorzaakt door ACE2-deficiëntie de kwetsbaarheid van de nier voor andere factoren die acute nierschade veroorzaken (AKI) verergeren. SARS-CoV werd gedetecteerd in epitheliale cellen van de distale tubuli, en virale sequenties werden geïdentificeerd in urinemonsters van sommige patiënten. SARS-CoV-2 is ook geïsoleerd uit urinemonsters. Uit een retrospectieve analyse van 536 SARS-patiënten bleek dat 6,7% van de patiënten in de loop van de ziekte acute nierinsufficiëntie ontwikkelde. Een grote cohortstudie uit New York toonde aan dat de incidentie van AKI bij patiënten met COVID-19 kon oplopen tot 36,6% .

Andere orgaan- en weefselverwondingen

Pancreas

Pancreascellen brengen ACE2 in hoge mate tot expressie, wat erop wijst dat COVID-19 de pancreas kan aantasten . Er is gerapporteerd dat tot 16% van de patiënten met ernstige COVID-19 verhoogde serum amylase en lipase niveaus hebben, met 7% met begeleidende significante pancreas veranderingen op CT scans . Klinische presentatie van acute pancreatitis is gemeld bij patiënten met COVID-19 . ACE2/angiotensine-(1-7) speelt een beschermende rol bij diabetes door de overleving van pancreas β-cellen te verbeteren, insulinesecretie te stimuleren, en insulineresistentie te verminderen. Studies hebben aangetoond dat, in vergelijking met patiënten met niet-SARS-pneumonie, veel meer SARS-patiënten die geen eerdere diabetes hadden en geen steroïdenbehandeling hadden gekregen, tijdens hun ziekenhuisopname insuline-afhankelijke acute diabetes ontwikkelden . Bovendien zijn de plasmaglucosespiegels en diabetes onafhankelijke voorspellers van sterfte bij patiënten met SARS . Autopsies van sommige SARS-patiënten vonden atrofie en amyloïde degeneratie in de meeste pancreaseilandjes, wat suggereert dat het virus schade veroorzaakt aan de eilandjes . Daarom kan COVID-19 ook de alvleesklierfunctie beïnvloeden, vergelijkbaar met SARS, en glucosespiegels moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral bij patiënten met diabetes of glucocorticoïde behandeling.

Skeletspieren

Spierzwakte en verhoogde serum creatine kinase (CK) niveaus werden waargenomen bij meer dan 30% van de patiënten met SARS . Licht tot matig verhoogde CK niveaus werden ook waargenomen bij patiënten met COVID-19 bij opname . Necrose en atrofie van de myofiber werden waargenomen in het skeletspierweefsel, maar er werden geen SARS-CoV-deeltjes gedetecteerd door elektronenmicroscopie . Recente studies toonden aan dat het RAS een belangrijke rol speelt in de pathogenese van verschillende skeletspieraandoeningen, en dat de ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS as beschermende effecten uitoefent tegen spieratrofie . Desondanks is het onduidelijk of SARS-CoV-2 de spieren aantast en of de downregulatie van ACE2 geassocieerd is met myopathie.

Centraal zenuwstelsel

ACE2 is wijdverspreid aanwezig in de hersenen, voornamelijk in neuronen, en neemt deel aan de neurale regulatie van brede fysiologische functies, zoals cardiovasculaire en metabole activiteiten, stressrespons, en neurogenese . In een muismodel drong SARS-CoV de hersenen binnen via de bulbus olfactorius en verspreidde zich vervolgens transneuronaal naar andere gebieden. Olfactorische en gustatorische disfuncties zijn gemeld in veel patiënten met COVID-19, wat suggereert dat de bulbus olfactorius betrokken is bij SARS-CoV-2-infectie. SARS-CoV werd geïsoleerd uit menselijke hersenweefselmonsters. Autopsies toonden oedeem en focale degeneratie van neuronen in de hersenen van patiënten met SARS . Veel patiënten (78/214) hadden neurologische manifestaties in COVID-19, en SARS-CoV-2 werd gedetecteerd in de cerebrospinale vloeistof van een patiënt met encefalitis . Aangezien SARS-CoV-2 een veel hogere affiniteit voor zijn receptor (ACE2) heeft dan SARS-CoV, zou eerstgenoemd virus in staat kunnen zijn het centrale zenuwstelsel te infecteren en te beschadigen.

Bloedvaten

ACE2 komt ook tot expressie in de endotheelcellen van kleine en grote bloedvaten, en het vasculaire endotheel kan angiotensine-(1-7) produceren. De ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS-as induceert vasodilatoire, antiproliferatieve en antitrombotische effecten in de vasculatuur. SARS RNA kan worden gedetecteerd in de endothelia van de kleine aders in vele weefsels . Plasma D-dimeer niveaus zijn aanzienlijk verhoogd bij ernstig zieke patiënten met COVID-19 , en het optreden van gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) in het vroege stadium van de ziekte is niet zeldzaam. Virale infectie en ontstekingsreacties beschadigen de integriteit van het vasculaire endotheel, wat leidt tot verhoogde permeabiliteit, stollingsactivering en microcirculatiestoornissen, die kunnen bijdragen tot orgaanschade bij COVID-19.

Potentiële doelwitten en geneesmiddelen

Aangezien ACE2 de receptor is voor zowel SARS-CoV als SARS-CoV-2, en sommige transmembraanproteïnasen zoals ADAM17 en TMPRSS betrokken zijn bij bindingsprocessen en membraanfusieprocessen, kunnen deze sites potentiële doelwitten zijn bij de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen voor COVID-19-behandeling. Bijvoorbeeld, serummonsters van patiënten met herstellende SARS kunnen spike-gedreven binnendringing van SARS-CoV-2 in gastheercellen neutraliseren, wat suggereert dat vaccins gericht tegen het spike-eiwit veelbelovend zullen zijn. Studies hebben aangetoond dat SARS-CoV-specifieke monoklonale antilichamen en recombinant ACE2-Ig SARS-CoV-2 krachtig kunnen neutraliseren, en dat een hexapeptide van het receptor-bindende domein van het spike-eiwit zich bindt aan ACE2, waardoor SARS-CoV-ingang wordt geblokkeerd .

De downregulatie van ACE2 in organen na virusinfectie verstoort het lokale evenwicht tussen het RAS en de ACE2/angiotensine-(1-7)/MAS as, wat geassocieerd kan worden met orgaanletsels. Uit dierstudies is gebleken dat ACE inhibitor (ACEI) therapie het plasma angiotensine-(1-7) niveau kan verhogen, het plasma Ang-II niveau kan verlagen en de cardiale expressie van ACE2 kan verhogen, terwijl angiotensine II receptor blokkers (ARBs) het plasma niveau van zowel Ang-II als angiotensine-(1-7) kunnen verhogen, evenals de cardiale expressie en activiteit van ACE2. Het gebruik van ACEI’s/ARB’s, renineremmers en angiotensine-(1-7)-analogen kan dus orgaanbeschadigingen verzachten door de renine-angiotensine-route te blokkeren en/of de angiotensine-(1-7)-spiegels te verhogen. Andere dierstudies toonden aan dat ALI gemedieerd door SARS-CoV spike of het influenzavirus bij muizen kon worden gered door het gebruik van ARB’s . In een bevolkingsonderzoek heeft de toepassing van ACEI’s en ARB’s het 30-dagen sterftecijfer van patiënten met longontsteking waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was, aanzienlijk verminderd. Er bestaat ook bezorgdheid dat behandeling met ACEI’s/ARB’s infecties kan bevorderen en het risico op het ontwikkelen van ernstige en fatale COVID-19 kan verhogen door de ACE2 expressieniveaus in doelorganen te verhogen . Twee grote cohortstudies toonden echter aan dat het gebruik van ACEI’s/ARB’s niet geassocieerd was met een verhoogde SARS-CoV-2-infectie, maar wel met een lager risico van sterfte door alle oorzaken bij gehospitaliseerde patiënten. Verdere studies zijn nodig om de beschermende effecten van ACEI’s / ARB’s in COVID-19 te testen.