Ondanks recente verbeteringen in diagnostische1 en therapeutische strategieën,2 wordt infectieuze endocarditis (IE) nog steeds geassocieerd met een hoge ziekenhuismortaliteit, variërend van 16% tot 25%,3-5 en een hoge incidentie van embolische voorvallen (EE), variërend van 13% tot 49%.6 Deze brede waaier van complicaties onderstreept de heterogeniteit van de ziekte en de kritieke noodzaak van basisrisicostratificatie om agressieve behandeling te richten op subgroepen van patiënten met een hoog risico. Eerdere studies die trachtten basislijnvoorspellers van mortaliteit5,7-14 en embolie8,10,13,15-19 te identificeren, leidden echter tot tegenstrijdige resultaten. Ondanks de sleutelrol die echocardiografie speelt in de diagnose van IE,1 is met name de prognostische waarde ervan in twijfel getrokken, in het bijzonder die van vegetatiekenmerken, namelijk vegetatielengte en -mobiliteit. Terwijl sommige auteurs een verhoogd risico op EE en/of mortaliteit rapporteerden bij patiënten met grote en beweeglijke vegetatie,9,10,13,17-19 vonden anderen een dergelijke correlatie niet.8,11,14-16,20 Verschillende redenen kunnen deze tegenstrijdige resultaten verklaren, waaronder het veranderende patroon van de ziekte in de loop van de tijd,4,21 de retrospectieve opzet van sommige studies,5,7-9,11-16,21 het kleine aantal patiënten,8-11 de heterogene definitie van IE,8-12,18 de onderbenutting van transesofageale echocardiografie (TEE),8,9,12,16 die de gevoeligheid van de detectie van vegetatie verhoogt,2 en de inclusie van EE die optrad vóór echocardiografie in plaats van gebeurtenissen na de diagnose.10,15,19 Vervolgens komt er geen algemene overeenstemming naar voren uit de thans beschikbare richtlijnen,22,23 die discordante aanbevelingen geven met betrekking tot chirurgische indicaties op basis van vegetatielengte.

Om deze kwesties op te lossen, hebben wij een grote multicenter, prospectieve studie ondernomen bij patiënten met een definitieve diagnose van IE volgens de huidige diagnostische criteria in het hedendaagse tijdperk, met systematisch gebruik van TEE, om de voorspellende waarde van klinische en echocardiografische parameters op het latere risico van embolie en overlijden te beoordelen. Wij stelden de hypothese voorop dat naast klinische en microbiologische variabelen, echocardiografie een accurate basislijn risicostratificatie biedt van patiënten gediagnosticeerd met IE.

Methodes

Patiëntensteekproef

Van januari 1993 tot maart 2003 kwamen alle opeenvolgende patiënten, opgenomen in 4 Europese referentiecentra met een vermoedelijke diagnose van IE, in aanmerking voor deelname aan de studie (n=613). Het enige exclusiecriterium was IE door een pacemaker (n=34). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemende patiënten, zoals vereist door de institutionele beoordelingsraad volgens een goedgekeurd protocol. Maandelijkse screening van echocardiografie en microbiologie databases van alle patiënten opgenomen voor verdenking op IE werd uitgevoerd door elk centrum om te verzekeren dat een opeenvolgende steekproef van alle definitieve diagnoses werd verkregen. Bloedkweken, serologische evaluatie, transthoracale echocardiografie (TTE), TEE, en cerebrale en thoracoabdominale CT scans werden systematisch uitgevoerd binnen 48 uur na opname bij alle patiënten behalve 7, die abdominale echografie ondergingen en geen CT scan omwille van ernstige nierinsufficiëntie. Patiënten met een definitieve diagnose van IE volgens de criteria van Duke University1 vormden het uiteindelijke prospectieve cohort (n=384). Antibiotische therapie werd onmiddellijk na de diagnose gestart.

Clinische gegevens

De volgende klinische en biologische parameters werden prospectief verzameld bij de diagnose en tijdens de ziekenhuisopname: leeftijd, geslacht, koorts (temperatuur >38°C), eerdere hartaandoeningen, intraveneus drugsmisbruik, HIV-infectie, diabetes, voorgeschiedenis van kanker, comorbiditeit,24 matig of ernstig congestief hartfalen (CHF) gediagnosticeerd zoals eerder beschreven,25 en serumcreatinine >2 mg/dL. Vroege chirurgie werd gedefinieerd als klepvervanging of -herstel uitgevoerd tijdens de antibioticakuur.

Echocardiografie

TTE en TEE werden in alle gevallen uitgevoerd, zoals eerder gerapporteerd,19 en werden beoordeeld door 2 ervaren echocardiografen, geblindeerd voor de klinische status van de patiënten. Echocardiografische gegevens omvatten de aanwezigheid, maximale lengte en mobiliteit van de vegetatie.19 Metingen van de lengte van de vegetatie werden uitgevoerd in verschillende vlakken, en de maximale lengte werd gebruikt. Bij aanwezigheid van meerdere vegetaties werd de grootste lengte gebruikt voor de analyse. De beweeglijkheid werd beoordeeld met behulp van een vierpuntsschaal,9 als volgt: afwezig, vaste vegetatie zonder waarneembare onafhankelijke beweging; laag, vegetatie met een vaste basis maar met een beweeglijke vrije rand; matig, gesteelde vegetatie die gedurende de hartcyclus in dezelfde kamer blijft; en ernstig, prolapserende vegetatie die gedurende de hartcyclus het coaptatievlak van de folders doorkruist. Een abces werd gedefinieerd als een verdikt gebied of massa met een heterogeen echogeen of echolucent uiterlijk.26 Valvulaire regurgitaties werden semikwantitatief beoordeeld.27,28 Echocardiografische gegevens werden elektronisch opgeslagen en ongewijzigd gebruikt voor latere analyses.

Eindpunten

Eindpunten waren embolische voorvallen die zich voor of na het begin van de antibioticatherapie voordeden (totaal-EE), embolische voorvallen die zich na het begin van de antibioticatherapie voordeden (nieuw-EE), en 1-jaars mortaliteit. De diagnose van EE was gebaseerd op klinische gegevens of op CT-scans of op beide. CT-scans, die systematisch werden uitgevoerd bij aanvang van de studie, werden later herhaald indien klinisch geïndiceerd. De specifieke diagnose van hersenembolie werd uiteindelijk bevestigd door een ervaren neuroloog tijdens het klinische verloop, die niet op de hoogte was van de microbiologische en echocardiografische bevindingen. Cutane manifestaties en EE die optraden na chirurgie werden niet opgenomen. De uitkomst na 1 jaar werd verkregen door contact op te nemen met de artsen van de patiënten.

Statistische analyse

Voor discrete variabelen werd de relatie tussen een variabele en een voorval bestudeerd met een χ2-test of Fisher exact-test (2-tailed) als de verwachte telling in een cel <5 was. Mann-Whitney-test werden gebruikt voor continue variabelen.

Voor het eindpunt van totaal-EE werd logistische regressieanalyse uitgevoerd met gebruikmaking van klinische en microbiologische variabelen zoals eerder gedefinieerd; onder echovariabelen werden vegetatielengte en vegetatiemobiliteit niet in deze analyse opgenomen omdat deze 2 parameters, gedefinieerd bij de index-echo en mogelijk evoluerend met de tijd, niet konden worden gebruikt als voorspellers van voorvallen in het verleden. Variabelen die significant geassocieerd waren met dit eindpunt in single-variabele analyse (P<0,05) werden opgenomen als kandidaat-voorspellers in een oplopende stapsgewijze logistische regressieanalyse.

Voor het tweede eindpunt van nieuwe-EE werden alleen de echovariabelen vegetatielengte en vegetatiemobiliteit getest als potentiële voorspellers, eerst in een single-variabele analyse en vervolgens na correctie voor voorspellers van totale-EE.

De 1-jaarsoverleving werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Klinische, microbiologische en echocardiografische variabelen werden getest als potentiële voorspellers van 1-jaars mortaliteit met Cox proportionele hazards modellering. Variabelen met P<0,10 werden opgenomen in het multivariabele model.

Er werd een ROC-curve-analyse uitgevoerd om de optimale afkapwaarde van vegetatielengte te bepalen die de eindpunten het beste voorspelde. P<0,05 werd als significant beschouwd. Alle analyses werden uitgevoerd met SPSS voor Windows, release 10.0.1999.Chicago (SPSS Inc).

Tot slot was de interobserver variabiliteit goed voor zowel vegetatielengte (κ=0,8) als mobiliteit (κ=0,75).

Resultaten

Patiëntkenmerken bij opname

Onder de 384 patiënten met een definitieve diagnose van IE, hadden 294 2 belangrijke klinische Duke University criteria, 89 hadden 1 belangrijk en 3 minder belangrijke criteria, en slechts 1 patiënt had 5 minder belangrijke criteria. De basiskenmerken van de patiënten worden gerapporteerd in Tabel 1, en de microbiologische gegevens in Tabel 2.

De gemiddelde ±SD-leeftijd was 57±17 jaar (range, 16 tot 94 jaar), en 26% van de patiënten was ouder dan 70 jaar. Achtennegentig patiënten (25%) presenteerden zich met matige of ernstige CHF bij opname, en 103 patiënten (26,8%) hadden al een EE gehad, waaronder een beroerte bij 46 patiënten (12%). Een vegetatie werd geïdentificeerd door TEE bij 320 patiënten (83%) maar bij slechts 192 patiënten (50%) door TTE. Bij 94 patiënten (24%) werd door TEE een abces vastgesteld en bij 209 patiënten (54%) werd een nieuwe matige tot ernstige regurgitatie vastgesteld.

Indicaties voor chirurgie

Er werd bij 201 patiënten (52,3%) een vroege operatie uitgevoerd op een mediane tijd van 12 dagen (range, 0 tot 50) na het instellen van een antibiotische behandeling. Honderdnegen patiënten (28,4%) werden met spoed geopereerd, <15 dagen na de diagnose en het begin van de antibiotische behandeling, 60 (15,6%) tussen 15 en 30 dagen, en 32 (8,3%) na 30 dagen. De indicaties voor chirurgie omvatten matige of ernstige CHF in 72 gevallen, persisterende vegetatie na systemische embolisatie in 56 gevallen, abcesvorming in 77 gevallen, acute ernstige aorta- of mitralisklepregurgitatie zonder CHF in 29 gevallen, en vroegtijdige IE van de protheseklep in 9 gevallen. Drieënveertig patiënten met matige of ernstige CHF of abces of beide werden niet geopereerd vanwege ernstige comorbiditeit in 41 en weigering in 2. De mediane duur van het ziekenhuisverblijf was 43 dagen (range, 0 tot 167).

Embolisch risico

Totaal aantal embolische voorvallen

Embolische voorvallen tijdens antibioticatherapie

Bij enkelvoudige-variabele analyse was de vegetatielengte voorspellend voor nieuwe-EE (P<0,001). De vegetatielengte (mediaan) was groter bij patiënten met nieuwe EC dan bij patiënten zonder EC (respectievelijk 15,5 mm versus 9 mm; P<0,001). Een vegetatielengte-drempel van 10 mm bleek met behulp van ROC-curve-analyse de hoogste voorspellende waarde te hebben voor nieuwe-EE. Nieuwe-EE kwamen vaker voor bij patiënten met een vegetatielengte >10 mm dan bij patiënten met een vegetatielengte ≤10 mm (13,7% versus 1%; P<0,001). Nieuwe-EE kwamen ook vaker voor bij 117 patiënten met ernstige vegetatiemobiliteit (16,2% versus 3,4% ; P<0,001). Omgekeerd kwamen nieuwe-EE slechts bij 2 patiënten voor met zowel vegetatielengte <10 mm als geen ernstige mobiliteit. Na correctie voor de 2 multivariate voorspellers van totale UK, d.w.z. S aureus en S bovis, bleven vegetatielengte >10 mm en ernstige vegetatiemobiliteit de enige voorspellers van nieuwe UK (tabel 3).

In de subgroep van 14 patiënten met nieuwe hersenembolie was de vegetatielengte bij alle 14 patiënten >10 mm. Bij deze patiënten was de vegetatiemobiliteit bij 12 patiënten ernstig.

Mortaliteit

Incidentie en doodsoorzaken

De één-jaars mortaliteit was 20,6%. Zevenendertig patiënten (9,6%) overleden tijdens hun verblijf in het ziekenhuis op een mediane tijd van 16 dagen (range, 0 tot 73) na het instellen van antibiotische therapie. De doodsoorzaken waren ernstige CHF (10 gevallen), multiorgan failure (9 gevallen), cerebrale embolie (9 gevallen), septische shock (6 gevallen), hersenbloeding (3 gevallen), atrioventriculair blok (1 geval), en myocardinfarct (1 geval). Tweeënveertig patiënten overleden na ontslag. De oorzaak van het late overlijden was een direct gevolg van de door IE veroorzaakte hartlaesies bij 26 patiënten (ernstige klepregurgitatie bij 21 en postoperatieve linkerventrikeldisfunctie bij 5). Bij de overige 16 patiënten was de oorzaak van de late dood niet direct gerelateerd aan cardiale laesies, waaronder beroerte bij 2 patiënten, myocardinfarct bij 1, IE-recidief bij 1, niet-cardiale oorzaak bij 8, en onbekend bij 4.

Onder de 114 patiënten met vegetatielengte >15 mm, hadden 75 ten minste 1 standaard klinische indicatie voor chirurgie (CHF, n=35; acute ernstige aortaregurgitatie zonder CHF, n=24; abces, n=28; recidiverende embolie ondanks geschikte antibiotische therapie, n=18; protheseklep IE met paravalvulaire lekkage, n=9).

Risico op embolie en overlijden bij prothese- versus in de natieve klep gelegen endocarditis

Embolisch risico

Nieuwe IE werden waargenomen bij 22 (7,5%) van de 293 patiënten met in de natieve klep gelegen IE en bij 6 (6,5%) van de 91 patiënten met in de prothese gelegen klep gelegen IE. Vegetatie lengte en mobiliteit bleven voorspellers van nieuwe-EE in de natieve klep IE subgroep (vegetatie lengte >10 mm en ernstige vegetatie mobiliteit ) maar niet in de prothetische klep IE subgroep.

Mortaliteit

Discussie

De huidige studie toont aan dat echocardiografie, uitgevoerd vroeg in het beloop van IE, een sterke prognostische waarde heeft. Samen met klinische en microbiologische basiskenmerken maakt de beoordeling van vegetatiekenmerken (lengte en mobiliteit) de identificatie mogelijk van patiënten die het hoogste risico lopen op nieuwe IE en overlijden.

Embolisch risico bij IE

Embolie vormt een van de meest frequente en ernstige complicaties van IE en komt naar verluidt voor bij 13% tot 49% met IE.6 Hoewel het totale risico op embolie geassocieerd met IE zeer hoog is, is het risico op een nieuw embolie dat optreedt na het begin van de therapie veel lager, van 6% tot 21% in vroegere reeksen10,17,19,29 en 7,3% in de huidige reeks. Het risico op embolie lijkt vooral hoog gedurende de eerste 2 weken na de diagnose,8 en dit punt werd bevestigd door de huidige studie, omdat 71,4% van de nieuwe-EE zich voordeden gedurende de eerste 15 dagen na de diagnose.

De precieze rol van echocardiografie bij het voorspellen van embolie is uitvoerig ter discussie gesteld,8,10,13,15-19 en vroegere studies gaven tegenstrijdige resultaten. De oorzaken van deze discrepanties zijn welbekend. Tot de beperkingen van vroegere studies behoren een kleine steekproefomvang,8-11 gebruik van alleen TTE,8,9,12,16 inclusie van EE die optrad vóór echocardiografie,10,15,19 en gebrekkige standaardisatie van de diagnostische criteria. De huidige studie overwint al deze beperkingen omdat ze prospectief een groot cohort van patiënten met definitieve IE volgens de criteria van Duke University includeerde, met speciale aandacht voor nieuwe IE. Bovendien is dit de grootste studie waarin vegetatiekenmerken prospectief werden verzameld en TEE systematisch werd uitgevoerd. Het belangrijkste resultaat is dat de echocardiografische kenmerken van de vegetatie duidelijk geassocieerd zijn met het embolische risico. In een eerdere studie uit ons centrum,19 werden 178 patiënten met IE geïncludeerd, en er werd een significante correlatie gevonden tussen EE en vegetatiegrootte en -mobiliteit. Een beperking van deze studie was echter de inclusie van patiënten met eerdere EE en het relatief kleine aantal nieuwe-EE. De huidige grote multicenter studie was opgezet om deze beperkingen te overwinnen en stelde ons in staat om zowel een groter aantal patiënten te includeren als een significanter aantal nieuwe EE te analyseren. De resultaten van het huidige onderzoek bevestigen dat grote vegetaties >10 mm of ernstige mobiliteit van de vegetatie of beide geassocieerd zijn met een verhoogd embolierisico. Omgekeerd kwamen nieuwe-EE niet vaak voor in een subgroep met een laag risico van patiënten met zowel vegetatielengte <10 mm als geen ernstige mobiliteit.

Verschillende studies hebben andere voorspellers dan vegetatiekenmerken gevonden. Zo zijn antifosfolipide antilichamen, stollingsparameters en activatie van endotheelcellen in verband gebracht met een verhoogd embolisch risico.30 Ook van bacteriologische factoren en lokalisatie van IE is eerder gemeld dat ze de incidentie van EE beïnvloeden. Bijvoorbeeld, S aureus31 en S bovis32 werden in verband gebracht met een verhoogd embolisch risico. In onze studie werden S aureus en S bovis-infectie geassocieerd met een verhoogd risico op totale EE. Met betrekking tot het optreden van nieuwe-EE bleven vegetatielengte en mobiliteit echter de enige voorspellers na correctie voor deze microbiologische variabelen. Ten slotte bevestigde onze studie niet de eerder gerapporteerde hogere incidentie van EE in mitralisklep IE.2,10

Mortaliteit

De mortaliteit is nog steeds hoog bij IE, hoewel deze de laatste jaren is gedaald.11,13,21 Het lage sterftecijfer dat in onze studie werd waargenomen, kan verband houden met een agressievere chirurgische aanpak33 (28,4% van alle patiënten onderging een operatie vóór de 15e dag van de antibiotische therapie) en een lagere incidentie van S aureus IE in vergelijking met de meest recente Amerikaanse studies.20,21 Bovendien werd in onze studie een hoge incidentie van S bovis IE waargenomen, en IE veroorzaakt door dit micro-organisme is geassocieerd met een goede prognose.4

Mortaliteit bij IE kan verband houden met factoren die verband houden met de patiënt of met factoren die verband houden met de ziekte, waarbij de eerste potentieel te voorkomen zijn. Bijgevolg is de identificatie van factoren die geassocieerd zijn met een verhoogde mortaliteit een cruciale uitdaging omdat zij de identificatie mogelijk zal maken van patiënten met een hoog risico bij wie een agressieve strategie potentieel nuttig zal zijn.

In vroegere studies werden reeds verschillende merkers geïdentificeerd, waaronder leeftijd,34 optreden van complicaties, stafylokokkeninfectie, en IE door de protheseklep.2 Andere studies vonden verschillende resultaten; zo vonden Netzer et al5 dat alleen neurologische symptomen, artralgie en gewichtsverlies onafhankelijke voorspellers van mortaliteit waren, en Wallace et al7 vonden dat klinische indices zoals abnormaal aantal witte bloedcellen, serumalbumineconcentratie, serumcreatinineconcentratie, of zichtbare vegetatie de beste voorspellers van slechte prognose waren. De meest uitgebreide studie werd onlangs gepubliceerd door Hasbun et al.14 Zij onderzochten de 6-maanden mortaliteit in een reeks van 513 patiënten met gecompliceerde IE. Zij vonden dat comorbiditeit, abnormale mentale status, matige tot ernstige CHF, stafylokokkeninfectie, en medische therapie onafhankelijke voorspellers van mortaliteit waren. In deze series was de aanwezigheid van vegetatie niet geassocieerd met verhoogde mortaliteit, maar de vegetatiegrootte en mobiliteit werden niet specifiek geanalyseerd. Bovendien werd de aanwezigheid van vegetatie in deze studie beschouwd als een criterium voor “gecompliceerde IE”, en alleen patiënten met gecompliceerde IE werden geïncludeerd; dus sommige patiënten zonder vegetatie werden waarschijnlijk niet geïncludeerd, en dit kan verklaren waarom de aanwezigheid van vegetatie in deze studie de mortaliteit niet voorspelde. Evenzo waren in de recente studie van Chu et al,20 vroege echocardiografische bevindingen niet voorspellend voor overlijden, maar in dit rapport, waarin de mogelijke en definitieve diagnose IE werd geïncludeerd, werd TEE slechts bij 66% van de patiënten uitgevoerd, en werden gegevens over vegetatiegrootte niet prospectief verzameld.

In onze studie waren verschillende factoren geassocieerd met een slechte prognose, waaronder leeftijd, vrouwelijk geslacht, serumcreatinine, S aureus, en matige of ernstige CHF. Belangrijker is dat we ook vonden dat vegetatielengte >15 mm een voorspeller was van 1-jaars mortaliteit, zelfs na correctie voor de andere voorspellers en comorbiditeit. Oudere series gaven geen prognostische waarde aan de aanwezigheid of grootte van vegetatie, waarschijnlijk vanwege het kleine aantal onderzochte patiënten of het gebruik van alleen TTE.8,11,16 Onze resultaten komen echter overeen met de recente serie van Cabell et al,13 die een directe relatie vonden tussen de grootte van de vegetatie en de mortaliteit na 30 dagen en na 1 jaar. Ten slotte is het feit dat zeer grote vegetaties onafhankelijk geassocieerd waren met een slechtere prognose niet verrassend, omdat dit kenmerk vaak geassocieerd is met ernstige klepdestructie en een hoog embolierisico. Interessant is dat van de patiënten met een vegetatielengte >15 mm, 34% geen andere indicatie voor chirurgie had en door echocardiografie als risicopatiënten zou zijn geïdentificeerd voordat aan de standaardindicaties voor chirurgie was voldaan.

Beperkingen van de studie

Deze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste was de studie onderhevig aan een vertekening door verwijzingen, omdat ze werd uitgevoerd in verwijzingscentra. Het vroege chirurgie beleid van deze centra zou de incidentie van nieuwe-EE kunnen verminderd hebben. Bovendien werd niet bij alle patiënten systematisch een herhaalde CT-scan gemaakt na antibiotische therapie, zodat de precieze incidentie van nieuwe stille EE onderschat kan zijn. Bovendien was de incidentie van EE laag in de subgroep van patiënten met IE door een protheseklep, en daarom kan geen definitieve conclusie worden getrokken over de waarde van TEE bij het voorspellen van EE in deze specifieke subgroep.

Het percentage negatieve bloedkweken was relatief hoog in onze studie. De oorzaken van negatieve bloedkweken kunnen onder meer zijn voorafgaande antibiotische therapie en een relatief hoge incidentie van Q-koorts endocarditis in onze landen, zoals eerder gerapporteerd.35 Het is ons beleid om bij verdenking op IE een systematische serologische beoordeling van meerdere micro-organismen uit te voeren, waardoor een hoog percentage “atypische” micro-organismen (Coxiella burnetii, Bartonella species, Mycoplasma species) die consistent zijn met IE en niet door bloedkweken worden geïdentificeerd, kan worden geïdentificeerd.

Conclusie

Echocardiografie heeft een sterke voorspellende waarde bij IE. Onafhankelijk van andere uitgangskenmerken heeft vegetatielengte belangrijke prognostische implicaties door het voorspellen van zowel EE onder antibiotische therapie als mortaliteit. Daarom wordt het meten van de vegetatielengte op het moment van de diagnose van IE sterk aanbevolen als onderdeel van de initiële risicostratificatie. Patiënten met de grootste vegetaties moeten worden beschouwd als patiënten met een hoog risico op latere ernstige complicaties. Of bij deze patiënten een agressievere therapeutische strategie (d.w.z. vroegtijdige chirurgie) nodig is, vereist verder prospectief onderzoek.

Footnotes