Abstract

Doel: Wij rapporteren een casus van een symptomatisch, ontstoken pterygium dat niet-chirurgisch werd behandeld met topisch dipyridamole en gedurende 12 maanden werd gevolgd. Casus verslag: Een 35-jarige vrouw presenteerde zich met een stadium II tot III, V3, C3, K2, P1 (volgens Johnston, Williams & Sheppard’s classificatie) pterygium in haar rechteroog. Ze klaagde over een vreemd lichaam gevoel, droogheid, branderigheid, en aanhoudend ongecontroleerd knipperen. Een verheven laesie werd waargenomen op het nasale bindvlies dat 1,5 mm groot was. Het strekte zich lichtjes uit tot op het hoornvlies van de neus. Er was een matige vasculariteit van de laesie die de onderliggende sclerale vaten verdoezelde. Matige conjunctivale hyperemie werd gedetecteerd op en mediaal van het pterygium. De cornea, voorste oogkamer en externe anatomie waren verder onopvallend. Het oog werd aanvankelijk tweemaal daags behandeld met een topische toepassing van dipyridamole in een normale zoutoplossing, wat later werd teruggebracht tot eenmaal daags. Resultaten: Er was een duidelijke verbetering van zowel het pterygium als de symptomen van de patiënt. Het weefsel regresseerde van de limbal regio van de cornea, was in lengte afgenomen van 1,5 tot 1,0 mm, en was in hoogte afgenomen van ongeveer 1,0 tot ongeveer 0,3 mm. Conjunctivale hyperemie en vascularisatie waren volledig verdwenen, en de onderliggende sclerale vaten konden opnieuw worden gevisualiseerd. Na 12 maanden, werd het pterygium gegradeerd als stadium 0 tot I, V0, C2, K0, P0. Conclusies: Voor zover wij weten, is dit het eerste geval van succesvolle behandeling van een pterygium en geassocieerde symptomen met topische dipyridamole. Verder onderzoek is nodig om de potentiële rol van dipyridamole in de behandeling van pterygia en pingueculae te verduidelijken.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Inleiding

Pterygia zijn verheven, oppervlakkige, externe oculaire massa’s die zich meestal vormen over de perilimbal conjunctiva en zich uitstrekken tot de corneale limbus en vaak verder. De incidentie van pterygia kan oplopen tot 30%, afhankelijk van omgevingsfactoren en blootstelling aan ultraviolet (UV) licht. De presentatie van pterygia kan variëren van kleine, atrofische, rustige laesies tot grote, agressieve, snel groeiende fibrovasculaire laesies die de corneatopografie kunnen vervormen en, in gevorderde gevallen, het optische centrum van de cornea kunnen verduisteren. Afhankelijk van de grootte en de hoogte van de laesie, kan irritatie van het oogoppervlak optreden, waardoor patiënten droogheid en een vreemd lichaamsgevoel ervaren. Soms kunnen pterygia ontsteken, waardoor deze symptomen nog verergeren. Pterygia veroorzaken ook aanzienlijke cosmetische problemen.

Smering van het oogoppervlak en beschermende brillen worden vaak gebruikt in de vroege stadia van pterygia. Topische indomethacine (een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel) of steroïden worden gebruikt om acute ontsteking te verminderen. Patiënten die topische steroïden krijgen, moeten regelmatig de intraoculaire druk controleren wegens een verhoogd risico op glaucoom. Naarmate het pterygium groter wordt, ervaart de patiënt vaak meer symptomen en kan het gezichtsvermogen afnemen door het geïnduceerde onregelmatige astigmatisme. Chirurgische excisie wordt meestal toegepast om het pterygium te verwijderen en kan gepaard gaan met verschillende transplantatietechnieken. Agressief postoperatief recidief is echter een belangrijk probleem. Aanvullende therapieën zoals mitomycine C en bestraling zijn gebruikt om recidief te voorkomen, met gemengde resultaten en mogelijke toxiciteit (sclerale smelting en necrose, sectoriële cataractvorming, en endophthalmitis). Dit creëert een aanzienlijke klinische belasting, en niet-chirurgische behandeling benaderingen zijn dringend nodig.

Case Report

Een 35-jarige vrouwelijke Kaukasische patiënt presenteerde zich met een pterygium in haar rechteroog. Ze begon het ongeveer 6 weken voor haar bezoek op te merken, en het werd snel steeds symptomatischer. Ze klaagde over een vreemd voorwerp gevoel, branderigheid en droogheid, vergezeld van constant en ongecontroleerd knipperen.

Drie aanzichten van het oog van de patiënte in de pre-behandelingstoestand zijn afgebeeld in de figuren. Er was een 1,5-mm gebied van opgehoogd bindvliesweefsel dat zich enigszins uitstrekte tot de nasale cornea en de limbus belemmerde. Het weefsel was ongeveer 1 mm verhoogd. Er was een matige vasculariteit van de laesie, en de onderliggende scleral vaten waren verborgen. Matige conjunctivale hyperemie werd waargenomen zowel op als mediaal van het pterygium. Er bleek wat pigmentatie te zijn aan de corneale voorrand van het pterygium. De oogarts die het onderzoek uitvoerde merkte op dat de laesie het hoornvlies binnendrong. Het hoornvlies was verder helder, en de iris was onopvallend. De voorste oogkamer was helder en rustig. De oogleden en wimpers waren onopvallend. Met behulp van Johnston, Williams & Sheppard’s uitgebreide pterygium classificatiesysteem, werd dit geclassificeerd als een stadium II tot III, V3, C3, K2, P1 pterygium.

Behandeling met topische steroïden werd aanbevolen, maar de patiënt wees dit af. In plaats daarvan werd begonnen met een topische behandeling met dipyridamole (1,68 × 10-4M in een normale zoutoplossing), te beginnen met tweemaal daags 1 druppel op het getroffen gebied. Een lichte voorbijgaande prik werd onmiddellijk na het aanbrengen gevoeld. De patiënte meldde een aanzienlijke vermindering van droogheid en branderigheid binnen enkele dagen na het begin van de behandeling. Ze bleef de druppels gebruiken, en toen haar symptomen verbeterden, verminderde ze het gebruik tot eenmaal daags. Zij bleef de druppels gedurende 12 maanden gebruiken met onderbrekingen van enkele weken wanneer zij zich asymptomatisch voelde. De patiënte merkte dat de symptomen van droogheid binnen een paar weken terugkwamen, maar de laesie nam niet in omvang toe. Telkens wanneer de symptomen verschenen, hervatte zij de therapie. Aan het einde van deze periode werd het oog opnieuw beoordeeld. Het pterygium was duidelijk verbeterd. Het weefsel was teruggetrokken uit de limbal regio van de cornea, was in lengte afgenomen van 1,5 tot 1,0 mm, en in hoogte afgenomen van 1,0 tot ongeveer 0,3 mm. De conjunctivale hyperemie en vascularisatie waren volledig verdwenen, en de onderliggende sclerale vaten konden nu worden gevisualiseerd. Na 12 maanden, werd het pterygium gegradeerd als stadium 0 tot I, V0, C2, K0, P0 . Op het ogenblik van dit verslag, is de laesie nog steeds aanwezig, maar blijft in hetzelfde zeer milde stadium als werd opgemerkt bij de evaluatie van 12 maanden.

Discussie

Ondanks de vooruitgang in begrip, is er nog steeds geen consensus over de oorsprong en de histopathogenese van pterygia. De aandoening vertoont kenmerken van zowel een degeneratieve als een proliferatieve aandoening. De karakterisering als degeneratieve aandoening houdt verband met de abnormale elastine die ontstaat door chronische blootstelling aan UV-straling. De elastine wordt niet afgebroken door elastase, en resulteert in de ontwikkeling van een pinguecula . Een bijkomend ontstekingsproces genereert ook bloedvaten in de subconjunctivale ruimte die bijdragen tot de vorming van fibrovasculaire groei die zich uitbreidt naar de cornea en zich vaak ontwikkelt tot een pterygium. Zoals besproken door Chui et al. in 2011, gaat dit proces gepaard met het oplossen van de laag van Bowman, epitheliale-mesenchymale transitie, en een geactiveerd fibroblastisch stroma met ontsteking, neovascularisatie, en matrix remodellering. Dit wordt gemedieerd door de gecoördineerde acties van cytokines, groeifactoren, en matrix metalloproteinases.

De karakterisering van een pterygium als een proliferatieve aandoening heeft betrekking op de abnormale, ongecontroleerde proliferatie van veranderde basale epitheliale stamcellen in het limbal bed die het bindvliesweefsel binnendringen. Pterygia bootsen ook bepaalde tumorgedragingen na: zij vallen gezond weefsel in de conjunctiva aan via fibrovasculaire groei, zij hebben een hoge recidiefkans na chirurgische resectie, en zij kunnen gelijktijdig voorkomen met secundaire premaligne laesies. Vanwege de mogelijke evolutie tot voorlopers van kwaadaardig oculair melanoom en plaveiselcelcarcinoom, is een vroege en volledige behandeling ideaal om ongewenste progressie naar ernstiger ziekte-expressie te voorkomen.

Naast de overvloed aan bewijs dat chronische UV-straling een oorzakelijke factor is in de ontwikkeling en progressie van pterygia, is ook virale activiteit geïmpliceerd. Dezelfde types van humaan papilloma virus (HPV) zijn gerapporteerd in papillomen en pterygia, en er is een theorie dat het terugkeren van pterygia na excisie het resultaat kan zijn van persisterend conjunctivaal HPV.

Dipyridamole (Persantin®, Cardoxin®) werd oorspronkelijk in 1959 geïntroduceerd als een anti-anginaal geneesmiddel en later werd ontdekt dat het de aggregatie van bloedplaatjes remt. Het wordt al lang veilig gebruikt. Langdurige studies met hoge doses bij muizen hebben aangetoond dat het niet carcinogeen en niet mutageen is. De typische orale dagelijkse dosis bij de mens ligt tussen 225 en 400 mg. De dagelijkse dosis die bij onze patiënt aan het oogoppervlak werd toegediend bedroeg 1/25.000ste tot 1/50.000ste van de normale dagelijkse orale dosis. Ter vergelijking: het antibioticum moxifloxacine HCL oculaire oplossing (Vigamox®) wordt toegediend met 1/700ste van de normale dagelijkse orale dosis moxifloxacine en het immunosuppressivum cyclosporine (Restasis®) wordt toegediend met 1/400ste van de normale dagelijkse orale dosis cyclosporine.

Dipyridamole heeft ook aangetoond effecten te bezitten die potentieel zeer relevant zijn voor pterygia. Een van deze effecten is ontstekingsremmende activiteit. In een recente studie werden de ontstekingsremmende effecten toegeschreven aan de onderdrukking van TNF-α en PMA-gemedieerde MMP-9 expressie en interferentie met NF-β signalering en p38 MAPK activering. Bovendien bezit het antineoplastische eigenschappen en bovendien is gebleken dat het antivirale eigenschappen bezit die een verband zouden kunnen leggen tussen conjunctivale HPV en pterygia.

Dierproeven met intravitreale toediening van dipyridamole hebben aangetoond dat het de oculaire doorbloeding reguleert. In menselijk onderzoek toonde een studie van patiënten met anterieure ischemische optische neuropathie, vasospastisch syndroom, glaucoom of centrale retinale ader occlusie met behulp van orale dipyridamole (75 mg TID) significant verhoogde bloedstroomsnelheden aan voor alle gemeten vaten. Dipyridamole is ook onderzocht bij dieren voor de verlaging van de intraoculaire druk. Systemische toediening van dipyridamole bij konijnen bleek verhogingen van de intra-oculaire druk en van het voorste kamervochtproteïne, veroorzaakt door topische toepassing van prostaglandine E2, tegen te gaan.

Dipyridamole’s ontstekingsremmende, antivirale, antiproliferatieve en (bij lage doses) antioxiderende eigenschappen maken het een nieuwe kandidaat om de ogenschijnlijke veelzijdige etiologie van pterygia aan te pakken.

Conclusie

Dit rapport vertegenwoordigt het eerste geval van succesvolle behandeling van een ontstoken pterygium en de gedeeltelijke regressie ervan met niet-chirurgische behandeling met behulp van topische dipyridamole. Het gebruik van topische dipyridamole moet verder worden onderzocht om zijn potentiële rol bij de behandeling van pterygia (en pingueculae, wegens histologische gelijkenis) te verduidelijken, vooral wanneer geassocieerd met complicaties van ontsteking en droog oog.

Disclosure Statement

Moshe Rogosnitzky heeft lopende octrooien voor dipyridamole in de behandeling van droge ogen, hoornvlieszweren, pterygia, en pingueculae.