Er zijn steeds meer aanwijzingen dat ischemische beroerte dementie verergert, wat resulteert in een “sneeuwbal”-effect. In het geval van cerebrale amyloïde angiopathie (CAA) stellen patiënten niet alleen dementie vast maar ook microbloedingen, lobaire hermorragieën en ischemische beroerte. Wij stellen de hypothese voorop dat de intieme interacties tussen amyloïdafzetting, ontstekingsreactie, bloed-hersenbarrière (BBB) verstoringen en ischemie bijdragen tot voortdurende neurodegeneratie. We zullen de invloed van ischemische beroerte op amyloïdpathologie en vice versa bestuderen door de sleutelactoren van de neurovasculaire eenheid, bv. BBB, te evalueren. Hierbij zullen in vitro modellen en amyloïd transgene muismodellen gebruikt worden en geanalyseerd worden door beeldvormingstechnieken voor neuronale netwerken, reorganisatie en BBB transporters functies na inductie van ischemische beroerte. Door middel van een multidisciplinaire ziekte-overschrijdende analyse waarbij farmacologisch-biotechnologen, radiofarmacologen, BBB-, beeldvormings-, biomarker- en Alzheimer-experten en beroerte-experten worden gecombineerd, zullen we een nieuwe perceptie van neurodegeneratie bieden. Dit zal gebeuren door gebruik te maken van de uitstekende samenwerking tussen de partners van een FP7 project gefinancierd door de Europese Unie. Onderzoeksvragen die zullen worden behandeld zijn 1) Zijn BBB veranderingen een gevolg van Aβ depositie in de cerebrale vasculatuur? 2) Treedt perfusie, neuronale netwerkveranderingen of vasculaire Aβ depositie op vóór de ontwikkeling van cerebrale amyloïde plaques? 3) Zal bestaande amyloïd afzetting de pathofysiologische reactie op een beroerte veranderen? 4) Zal ischemie de amyloïd afzetting op lange termijn beïnvloeden? 5) Zijn er biomarkers die BBB verstoringen of amyloïd transport eiwitten identificeren? 6) Kunnen deze biomerkers gebruikt worden in de klinische situatie? Het project zal zich toespitsen op dynamische verschuivingen in endotheliale ABC transporterpatronen aan de hand van CAA modellen die blootgesteld worden aan transiënte MCAO. De expressieniveaus van tight junction en mediatoren van Aβ endocytose zullen gecorreleerd worden met relevante signaalwegen zoals oxidatieve stress, hypoxie en inflammatie. Geavanceerde beeldvormingstechnieken zullen worden toegepast. Bovendien stellen we voor om nieuwe biomerkers en moleculaire pathways te identificeren door gebruik te maken van de TgCRND8 en APP23 APP-transgene muizenlijn als experimenteel model van cerebrale β-amyloïdose en zullen we deze bevindingen verifiëren in een klinische multi-center studie van CAA patiënten met een beroerte door gebruik te maken van MRI, PET en CSF analyse in de acute en chronische fase.Opmerkingen betreffende wijzigingen in het voorontwerp:- Volgens de suggesties van de reviewers hebben we de coördinatie naar resultaten meer gedetailleerd beschreven in de sectie “tijdsplan” en “te leveren prestaties” en hebben we het toegenomen volume van dit “volledige voorstel” gebruikt om taken en samenwerkingsinspanningen meer in detail te beschrijven.- We richten ons meer in detail op het biomarker vraagstuk in de werkpakketten 3 en 4 (reviewer 2)- Volgens de aanbeveling van de reviewer hebben we RNA seq toegevoegd. (WP5) voor de evaluatie van paden en biomarker analyse en natuurlijk zal een professionele statisticus worden opgenomen in het consortium. Een eigen statisticus van partner 1 (universiteit van Heidelberg) en voor de klinische studie het “Coördinerend Centrum voor Klinische Trials – Heidelberg” – Om de impact van onze studie te vergroten zullen we onze experimentele bevindingen valideren in CAA patiënten in een klinische twee-centra studie WP6 (reviewer 1) – Vanwege een kleine financiële steun voor onze Spaanse partner hebben we besloten om de klinische studie met CAA patiënten slechts in twee centra (Heidelberg en Homburg) uit te voeren. Dit is ook gemakkelijker voor ethische kwesties en de beschikbaarheid van PET beeldvorming. Financiële steun voor deze pilootstudie zal worden gegeven door de lokale universiteiten en de fabrikant van de Aß PET tracer.