Discussie
Indolente, potentieel inconsequente longkanker (overdiagnose) is een relatief recent gekarakteriseerd concept. In PLuSS schatten we dat ongeveer 18,5% van de screen-detected prevalente kankers indolent kunnen zijn. Deze bevindingen zijn consistent met eerder gepubliceerde rapporten over longkanker indolentie (2-5) en de recente USPSTF schatting (6). In 2003 publiceerden Yankelevitz en collega’s gegevens van screening met röntgenfoto’s van de borst van het Mayo Lung project en de Memorial Sloan Kettering Cancer Center trial (2). Gebruikmakend van verdubbelingstijden >400 dagen op röntgenfoto’s van de borst, was het geschatte percentage van indolente kanker tussen 2 en 7%. Wat betreft lage-dosis CT screening studies, meldden Lindell en collega’s een percentage van 25% indolente kankers in een enkel-arm prospectieve CT screening studie, gebruikmakend van een vergelijkbare cut-off voor verdubbelingstijden van tweedimensionale tumormetingen en de Schwartz vergelijking van exponentiële groei (3). Veronesi en collega’s meldden een percentage van 25% onder incidente kankers uit de Italiaanse COSMOS cohortstudie met gebruikmaking van verdubbelingstijden uit volumetrische analyse (4). Er zij op gewezen dat Veronesi en collega’s kankers hebben meegeteld die in retrospect als incidente kankers aanwezig waren en enkele prevalente kankers waarvoor de verdubbelingstijd in hun studie niet kon worden berekend. De NLST definieerde indolente kankers als het aantal overtollige kankers vergeleken met de controlegroep en schatte een percentage van 18 tot 22,5% (5). Een modelleringsstudie van de USPSTF schatte een overdiagnose van 10 tot 12% bij door screening opgespoorde longkanker (6). Elk van deze studies gebruikte verschillende methodologieën.
Een belangrijk sterk punt van onze studie is dat de definitie voor indolentie zowel volumetrische als PET-gegevens omvatte. Wij zijn de eerste groep die bevindingen van PET-scans heeft gebruikt om indolentie te definiëren. Wij gebruikten een SUV cut-off van 1 om aan te geven dat elke metabole activiteit boven de fysiologische achtergrondactiviteit zou kunnen wijzen op een agressievere tumor. Kleine noduli (<8-10 mm) zijn waarschijnlijk onder de resolutie van PET (9), en twee van de negen indolente kankers in onze serie waren <10 mm, met SUV ≤1. Een ander uniek kenmerk van onze studie is de focus op alleen prevalente kankers. Hoewel dit mogelijk kan resulteren in een onderschatting van indolentie, ervan uitgaande dat sommige incidentie gescreende longkankers indolent zouden kunnen zijn, zou deze benadering resulteren in een meer consistente definitie van indolentie van longkanker in een gescreende populatie.
In tegenstelling tot onze benadering richtten Veronesi en collega’s zich op incidentiekankers (hoewel veel van de kankers in onze studie, gedefinieerd als prevalentiekankers, voldeden aan hun definitie van incidentiekanker) en stelden voor dat langzaam groeiende kankers met volumetrische verdubbelingstijd >400 dagen indolente kankers in COSMOS kunnen vertegenwoordigen (25% van de incidentiekankers) (4). In PLuSS zijn incidentiekankers agressiever, met een hoger percentage kleincellige en plaveiselcelhistologieën, en slechts 6,7% van incidentiekankers had in onze vorige studie een volumetrische verdubbelingstijd >400 dagen (8). Hoewel er waarschijnlijk enkele incidente kankers zijn die indolent zijn, is dit een waarschijnlijker fenomeen bij prevalente kankers in een gescreende populatie. Onze schatting van 18,5% is consistent met de recente schatting van de NLST (18-22,5%) (6).
Tumorgroei is niet altijd lineair en kan in plaats daarvan sigmoïdvormig zijn of versnellen na een sluimerende periode van geen groei (10). Derhalve kan afhankelijkheid van de volumetrische verdubbelingstijd, berekend tijdens een beperkte periode van observatie van tumorgroei, om indolentie op lange termijn te voorspellen, een zwak punt in de studieopzet zijn. Hetzelfde kan worden gezegd van het gebruik van SUV op één enkel tijdstip. Langdurige follow-up voor dergelijke indolente knobbeltjes of kankers is dus essentieel.
De karakterisering van kleine pulmonale knobbeltjes blijft een uitdaging voor clinici. De gegevens over indolentie suggereren dat er een subgroep is van longknobbeltjes/kankers die in de context van LDCT-screening worden gedetecteerd en meestal niet vast zijn; deze knobbeltjes/kankers kunnen geschikt zijn voor follow-up beeldvorming. Zij zouden een lage metabolische activiteit op PET hebben (SUV <1) en een langzame groei (volumetrische verdubbelingstijd >400 d), zouden waarschijnlijk adenocarcinoom zijn, en zouden een ander biologisch gedrag kunnen vertonen dan de gebruikelijke klinische longkankers. Aanvullende studies om de definiërende kenmerken en het biologische gedrag op lange termijn van indolente longkanker verder op te helderen, zouden helpen dit potentiële raadsel in longkankerscreening aan te pakken.
In conclusie, indolentie in LDCT longkankerscreening kan 18,5% van alle prevalente kankers in PLuSS vertegenwoordigen. Mogelijke indolente kankers omvatten nodules met langzame volumetrische verdubbelingstijd en fysiologische PET-opname (SUV <1). Educatieve inspanningen gericht op het vergroten van het bewustzijn van indolentie en aanvullende studies om de definiërende kenmerken en het biologische gedrag op lange termijn van indolente longkanker verder te verhelderen, zouden helpen bij het beperken van overbehandeling, ongerustheid bij de patiënt en de totale kosten van screening.