Hutchinson-Gilford Progeria Syndroom (HGPS) is een uiterst zeldzame en fatale autosomaal dominante genetische aandoening die een versnelde veroudering bij kinderen veroorzaakt. Mensen die met progeria worden geboren, worden doorgaans midden twintig of begin twintig. HGPS wordt veroorzaakt door ophoping van progerine (een eiwit dat bij normale veroudering verandert) in de kernhuls. De meeste mensen met HGPS hebben een enkele nucleotide-substitutie (GGC→GGT; G608G) binnen exon 11 van het gen dat codeert voor lamin A . Deze mutatie activeert een cryptische splice-donor site, die uiteindelijk leidt tot een afgeknotte, permanent gefarnesyleerde isovorm van prelamin A (progerin) die resulteert in een dimorf nucleair fenotype bij HGPS. Omkering van de HGPS mutatie in muizen met behulp van CRISP-Cas9 verlengt de levensduur, wat wijst op een potentiële therapeutische aanpak. Deze behandelingsstrategie is echter nog lang niet toepasbaar bij de mens. Daarom is het verbeteren van de belangrijkste symptomen, die voortkomen uit de productie en accumulatie van progerine, de belangrijkste behandelingsstrategie voor deze verwoestende ziekte.

Een recente studie beschrijft echter een alternatieve strategie voor de behandeling van HGPS . Net als bij mensen, muizen met HGPS vertonen overmatige vasculaire calcificatie, een veel voorkomende klinische manifestatie geassocieerd met veroudering, diabetes, en chronische nierziekte. Deze toename van calciumafzetting op de aortawand in HGPS muizen is te wijten aan een tekort aan extracellulair pyrofosfaat , een krachtige endogene remmer van calcificatie . De verlaging van het extracellulaire pyrofosfaatgehalte in HGPS muizen is een gevolg van een verminderde synthese van pyrofosfaat, zowel in de aorta als in het bloed, die op haar beurt veroorzaakt wordt door drie factoren. De eerste is up-regulatie van weefselspecifieke niet-specifieke alkalische fosfatase (TNAP), het belangrijkste enzym dat betrokken is bij de afbraak van pyrofosfaat (figuur 1). Ten tweede is er een toename van ectonucleosidetrifosfaatdifosfohydrolase (eNTPD), een enzym dat ATP hydrolyseert om twee fosfaten plus AMP vrij te maken (figuur 1). De derde oorzaak is een verminderde productie van ATP (de bron van pyrofosfaat) als gevolg van mitochondriale disfunctie in combinatie met een verminderde complex IV-activiteit.

Pyrofosfaat wordt geproduceerd door hydrolyse van extracellulair ATP via eNPP (ectonucleotide pyrofosfatase/fosfodiësterase; figuur 1); verlies van eNPP-functie resulteert in gegeneraliseerde arteriële calcificatie tijdens de kindertijd, die wordt gekenmerkt door verkalking van de slagaders . Bovendien toont een studie in HGPS muizen aan dat extracellulair ATP een kritische rol speelt als bron van pyrofosfaat en als directe remmer van vasculaire calcificatie. In het bijzonder is de eNTPD activiteit (ATP→fosfaat) in de aorta en het bloed dominant over de eNPP activiteit (ATP→pyrofosfaat). Meer dan 90% van het extracellulaire ATP wordt gehydrolyseerd om fosfaat vrij te maken; daarom genereert minder dan 10% van het gehydrolyseerde extracellulaire ATP pyrofosfaat in de aorta en het bloed. Dit wordt versterkt door verlies van plasmatische eNPP activiteit.

Verminderde ATP produktie naast pyrofosfaat degradatie en verminderde pyrofosfaat synthese (door een toename van de eNTPD/eNPP ratio) bij HGPS muizen leidt tot een duidelijke vermindering van de beschikbaarheid van pyrofosfaat. Ex vivo, gecombineerde remming van eNTPD en TNAP verhoogt de beschikbaarheid van pyrofosfaat zowel in de aorta als in het bloed, en voorkomt verkalking van de aortawand . ATP vervangende therapie voorkomt vasculaire calcificatie zonder de levensduur van HGPS muizen te beïnvloeden. Daarentegen verhoogt een gecombineerde behandeling met ATP en remmers van TNAP en eNTPD de levensduur en voorkomt vasculaire calcificatie. Hoewel vasculaire calcificatie afhankelijk is van plasma niveaus van ATP en pyrofosfaat, kan gecombineerde behandeling met ATP en eNTPD/TNAP remmers de beschikbaarheid van ATP in lokaal weefsel verhogen, waardoor meer energie voor het behoud van het leven wordt geleverd.

Deze nieuwe behandelingsstrategie voor HGPS zou een alternatieve therapie voor dit verwoestende syndroom kunnen vormen. Bovendien kan het een alternatief bieden voor eNPP-vervangingstherapie om extracellulaire pyrofosfaatniveaus te herstellen bij ziekten die worden veroorzaakt door pyrofosfaatdeficiëntie.