Klinische waarnemingen van menselijke tumoren hebben gesuggereerd dat de tumoren de neiging hebben om in de loop van de ziekte een reeks veranderingen te ondergaan; zo kan bijvoorbeeld een gezwel dat aanvankelijk goedaardig leek, zich ontwikkelen tot een kwaadaardige, dodelijke kanker. Dit proces van tumor evolutie en progressie is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan verworven genetische variabiliteit binnen zich ontwikkelende klonen van tumoren, gekoppeld aan gastheer selectiedruk die leidt tot het ontstaan van nieuwe klonale sublijnen met toenemende groei of kwaadaardigheid.
Tumor progressie in de richting van kwaadaardigheid gaat gepaard met toenemende genetische instabiliteit van de zich ontwikkelende cellen. Verschillende studies hebben inderdaad geconcludeerd dat sterk metastatische cellen consequent fenotypisch en genotypisch minder stabiel zijn dan hun niet-metastatische tegenhangers. Dit suggereert dat de snelle generatie van diversiteit tijdens progressie, althans gedeeltelijk, te wijten kan zijn aan de verhoogde genetische instabiliteit van tumorcellen. Een bijkomend mechanisme voor het genereren van diversiteit van tumorcellen is dat ‘epigenetische’ verschijnselen biologische diversificatie zouden kunnen voortbrengen door DNA-modificaties exclusief DNA-sequentieverandering.
Op het moment dat kanker wordt gediagnosticeerd, kan de laesie groter zijn dan 1 cm3 en dus > 109 cellen bevatten. De vernietiging van 99,9% van de cellen, een opmerkelijke prestatie, laat nog 106 cellen over om te prolifereren en snel biologische diversiteit te genereren, inclusief behandelingsresistente varianten. De drie belangrijkste gebieden waar de biologische heterogeniteit van neoplasma’s waarschijnlijk van praktisch belang zal blijken te zijn, zijn bij de opsporing van tumorafzettingen met behulp van monoklonale antilichamen of markers voor tumorcellen, bij het ontwerpen van screeningprocedures voor nieuwe therapeutische modaliteiten, en tenslotte bij de toepassing van andere therapeutische regimes dan chirurgische resectie.
De implicaties van de diversiteit van tumorcellen voor het resultaat van de behandeling van kankermetastase kunnen niet worden overschat. De heterogene aard van de reactie van kwaadaardige tumorcel subpopulaties op cytotoxische geneesmiddelen en andere therapeutische modaliteiten maakt het onwaarschijnlijk dat een enkel behandelingsregime in staat zal zijn om alle cellen in een tumor te doden. In veel klinische situaties worden, na voltooiing van een behandelingsprotocol waarbij gecombineerde geneesmiddelen worden gebruikt die klinisch waarneembare tumorlast elimineren, nieuwe regimes pas toegepast wanneer een patiënt zich enige tijd later meldt met klinische aanwijzingen van terugkerende ziekte. Helaas, tegen de tijd dat de terugkerende ziekte wordt gediagnosticeerd en aan een nieuw therapeutisch protocol wordt onderworpen, zullen de tumorcellen in de terugkerende laesie(s) waarschijnlijk aanzienlijk verschillen van de cellen in de oorspronkelijke tumor.
In de loop der jaren hebben talrijke onderzoekers gastheer-immuunmechanismen ingezet om kankermetastasen te beheersen. Verscheidene benaderingen die gebruik maken van zowel specifieke als niet-specifieke immunologische manipulatie zijn aangewend om tumorcellen te vernietigen. In de praktijk blijken er echter ten minste drie belangrijke componenten te zijn voor een succesvolle toepassing van immunologische technieken bij de beheersing van kankermetastasen: (1) de heterogene antigene aard van kwaadaardige neoplasma’s; (2) de intrinsieke antigeniciteit van metastatische tumorcellen; en (3) het vermogen van de primaire gastheer om vatbare tumorcellen te herkennen en te vernietigen.
Een actief gebied van klinisch onderzoek voor de immuuntherapie van metastasen is het gebruik van monoklonale antilichamen of immunoconjugaten. Monoklonale antilichamen alleen kunnen nuttig zijn om stappen in de pathogenese van metastase specifiek te blokkeren. Immunoconjugaten worden gebruikt om deze cytotoxische middelen op metastasen te richten. Een manier om het probleem van heterogeniteit met monoklonale antilichaamtherapie te omzeilen is het gebruik van verschillende combinaties van monoklonale antilichamen gericht tegen verschillende antigenen.
Een andere benadering van immunotherapie van metastasen is het stimuleren van de cellulaire immuniteit van de gastheer door vaccins bestaande uit tumorcellen geïsoleerd uit primaire neoplasma’s of metastasen. Hierbij moet rekening worden gehouden met de antigene heterogeniteit van de cellen die de metastasen bevolken. De erkenning dat primaire kwaadaardige tumoren niet uit uniforme entiteiten bestaan maar subpopulaties van cellen met uiteenlopende biologische eigenschappen bevatten, vereist een kritische herwaardering van de benaderingen van de therapie. Heterogeniteit bestaat tussen patiënten die zich met dezelfde ziekte presenteren, en biologische heterogeniteit bestaat tussen cellen die een enkele tumor bevolken. Deze complexiteit en diversiteit van kanker suggereren dat we elke kankerpatiënt moeten beschouwen als een patiënt met een unieke ziekte.
De biologische heterogeniteit van primaire tumoren en metastasen heeft drie implicaties voor de therapie. Ten eerste vereist een gerichte therapie een doelwit. Ten tweede kan een heterogene ziekte niet worden behandeld met een homogene therapie. Ten derde kan een chronische ziekte niet acuut worden behandeld. Een serieuze beschouwing van deze principes moet het ontwerpen van betere therapieën voor de fatale fase van kankermetastase mogelijk maken.