TO THE EDITOR
Voor het eerst beschreven in 1956, Prader-Willi syndroom (PWS; MIM 176270) is een van de meest illustratieve aandoeningen op het gebied van de menselijke genetica als gevolg van zijn karakteristieke klinische fenotype en unieke ouder van oorsprong moleculaire etiologie . De meerderheid van de PWS-gevallen (~70%) is het gevolg van een vaderlijke deletie van chromosoom 15q11-q13, en ~25% van de gevallen is het gevolg van een maternale uniparentale disomie (UPD) van chromosoom 15 die zijn oorsprong vindt in een meiose I (MI) of meiose II (MII) non-disjunction (NDJ) fout met daaropvolgende trisomie redding . De MI NDJ komt vaker voor als gevolg van het leeftijdseffect van de moeder, maar zowel MI als MII NDJ resulteren in een verhoogd risico op recessieve aandoeningen als gevolg van grote regio’s van afwezigheid van heterozygositeit (AOH) die kenmerkend zijn voor de meeste UPD. Paternale deletie van 15q11-q13 is detecteerbaar door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en chromosomale microarray (CMA) analyse; de maternale UPD van chromosoom 15 kan echter ook worden geïdentificeerd door single nucleotide polymorfisme (SNP)-gebaseerde CMA platforms, die AOH detecteren in aanvulling op het aantal kopieën aberraties. Wij rapporteren een uniek geval van PWS als gevolg van maternale UPD, die ook resulteerde in een recessief gehoorverlies syndroom als gevolg van biallelische overerving van een heterozygote deletie van het overgedragen maternale chromosoom 15.
Onze patiënt presenteerde zich als een 4 weken oude man geboren uit niet-consanguine ouders. Het prenatale beloop omvatte een positieve eerste trimesterscreening met een leeftijdsgebonden risico voor trisomie 21 van 1 op 43, een nuchal translucency van 1,35 veelvouden van de mediaan (MOM), PAPP-A van 1,04 MOM, en hCG van 1,87 MOM. Niet-invasieve prenatale screening (NIPS; MaterniT21 PLUS) was negatief voor trisomieën 13, 16, 18, 21 en 22, alsook voor de 1p36, Wolf-Hirschhorn (4p), Cri-du Chat (5p), Langer Giedion (8q), Jacobsen (11q), Prader-Willi/Angelman (PWS/AS; 15q), en 22q11.2 microdeletie syndromen. Chorion villus sampling en amniocentesis werden geweigerd.
De proband werd geboren bij 40+4 weken zwangerschap via electieve herhaalde keizersnede; Apgars waren 9 en 9, het geboortegewicht was 3240 g, de geboortelengte was 49 cm en de hoofdomtrek was 36,5 cm, alles binnen de normale grenzen. Hij had normaal zuigen/slikken bij de geboorte, maar diffuse hypotonie met een zwakke schreeuw, en werd opgenomen in de NICU voor slechte voeding, chronische hypoxemie, en hypoglykemie (bloedglucose 37-39). Bilaterale undescended testes werden opgemerkt. Echografie van het hoofd toonde een subependimale cyste op de linker frontale hoorn, gevolgd door een normale MRI. Echocardiografie toonde geen aanwijzingen voor aangeboren hartafwijkingen. Het kind faalde twee keer voor de gehoorscreening Auditory Brain Response (ABR).
Hoewel een hoge resolutie perifeer bloed G-band chromosomenanalyse een normaal 46, XY karyotype liet zien, identificeerde klinische CMA-analyse met behulp van de SurePrint G3 ISCA CGH+SNP 4×180K array (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) twee grote regio’s van AOH die 37.7 Mb op 15q11.2-q22.2 en 8.5 Mb op 15q26.1-q26.3 (Fig. 1A), wat zeer suggestief was voor UPD voor chromosoom 15. Van belang is dat CMA-testen geen onafhankelijke diagnostische test voor UPD zijn vanwege het onvermogen om heterodisomische UPD te detecteren die geen AOH herbergen. FISH uitgevoerd op metafase chromosomen met behulp van locus-specifieke probe SNRPN (15q11-q13) was normaal voor twee kopieën van de PWS/AS regio (Fig. 1B). Klinische methylatie-gevoelige multiplex ligatie-afhankelijke probe amplificatie (MLPA) met de SALSA MLPA ME028 Prader Willi/Angelman probemix (MRC Holland, Nederland) toonde echter een abnormaal methylatiepatroon dat consistent was met afwezigheid van de paternaal afgeleide PWS/AS kritieke regio, wat samen de diagnose van PWS door maternale UPD bij de proband bevestigde. DNA van de proband werd ook onderworpen aan CMA testen met het CytoScan® HD platform (Affymetrix, Santa Clara, CA). Beide CMA-platforms detecteerden de twee grote regio’s van AOH in het heterodisomische UPD-chromosoom 15 (Fig. 1A), en aangezien de pericentromerische regio homozygoot was in de proband, werd de maternale NDJ toegeschreven aan een MII-fout.
(A) Chromosomale microarray (CMA) analyse van de proband toont afwezigheid van heterozygositeit (AOH; gearceerd) op 15q11.2-q22.2 en 15q26.1-q26.3 met gebruikmaking van zowel het Agilent (bovenste paneel) als het Affymetrix (onderste paneel) CMA-platform. (B) Metafase FISH met de locus-specifieke probe SNRPN (rood), geco-hybridiseerd met controleprobes op 15p11.2 (D15Z1; aqua) en 15q22 (PML; groen), wat wijst op een normaal hybridisatiepatroon met twee kopieën in de PWS/AS kritische regio op chromosoom 15q11.2. (C) Grotere weergave van de homozygote STRC en CATSPER2 deletie op 15q15.3 door CMA analyse (Agilent) bij de proband (bovenste paneel) en de overgedragen heterozygote maternale deletie (onderste paneel).
Naast de twee regio’s van AOH op chromosoom 15 werd met klinische CMA-tests ook een homozygote deletie (minimale grootte) van 55,7 kb ontdekt op chromosoom 15q15.3, gelegen binnen de regio 15q11.2-q22.2 van AOH, die de genen STRC (exonen 1-22) en CATSPER2 omvatte. De maximale grootte van de deletie was 169.6 kb gebaseerd op naburige CMA probes (Fig. 1C). Gezien het feit dat biallelische contigue deleties van STRC en CATSPER2 een bekende oorzaak zijn van het doofheid-infertiliteitssyndroom (MIM 611102), werd de geïdentificeerde homozygote deletie ook als pathogeen beschouwd in de proband. Deze homozygote deletie werd vervolgens met behulp van CMA-testen maternaal overgeërfd (Fig. 1C); echter, zoals verwacht, was de 15q15.3 deletie heterozygoot in de moeder maar overgedragen op de proband in beide chromosoom 15 homologs. Het interstitiële blok van heterozygositeit op chromosoom 15 dat bij de proband door CMA-testen werd geïdentificeerd, was een gevolg van maternale meiotische recombinatie voorafgaand aan de MII NDJ en daaropvolgende redding van de trisomie na de bevruchting. Het moleculaire karyotype werd gerapporteerd als:
-
upd(15)mat.arr 15q11.2q22.2(23952738_61658913)x2
-
hmz,15q15.3(43895633_43951301)x0
-
mat,15q26.1q26.3(93895094_102398213)x2 hmz.
Het STRC-gen levert een belangrijke bijdrage aan prelinguaal gehoorverlies, omdat het codeert voor het grote extracellulaire structurele eiwit stereociline, dat tot expressie komt in het binnenoor. Stereocilin verankert het tectoriale membraan van het orgaan van Corti celstructuren binnen het slakkenhuis, en zowel sequentiemutaties als deleties van STRC kunnen resulteren in autosomaal recessief gehoorverlies (met of zonder mannelijke onvruchtbaarheid, afhankelijk van het feit of CATSPER2 ook is verwijderd) . In het bijzonder is STRC een uitdaging om te onderzoeken met de meeste moleculaire assays, omdat het >99% sequentiehomologie deelt met zijn distale pseudogeen, wat meestal resulteert in lage resolutie probe spacing voor kopie-aantal assays. De tandem ~100 kb segmentale duplicaties die STRC, CATSPER2 en hun pseudogenen omvatten, zijn verantwoordelijk voor de niet-allelische homologe recombinatie-gemedieerde kopie-aantalafwijkingen (deleties en duplicaties) die in deze regio veel voorkomen. Als zodanig kunnen CMA-platforms met lagere resolutie STRC- en CATSPER2-deleties niet nauwkeurig detecteren vanwege de schaarste aan unieke probes in de hele regio, waardoor multi-gen gehoorverliespanels vaak gerichte digitale droplet PCR gebruiken voor kopiegetalbeoordeling en/of gensequencing voor mutatiedetectie.
UPD werd voor het eerst bij mensen geïdentificeerd in 1988, toen een kind cystische fibrose bleek te hebben als gevolg van een isodisomisch maternaal UPD-chromosoom 7, dat een heterozygote maternale CFTR-mutatie ontmaskerde. Hoewel niet alle chromosomen een op inprenting gebaseerd UPD-fenotype hebben, heeft het met UPD geassocieerde verhoogde risico op recessieve ziekte geresulteerd in de ontdekking van recessieve ziektegenen en/of -mutaties alsook niet eerder herkende UPD-chromosomen. Recente voorbeelden zijn UPD-chromosoom 3 en GM1 gangliosidosis , UPD-chromosoom 6 en kegeldisfunctie , UPD-chromosoom 8 en congenitale adrenale hyperplasie , UPD-chromosoom 11 en sikkelcelziekte , UPD-chromosoom 12 en sulfietoxidasedeficiëntie , UPD-chromosoom 12 en erfelijke 1,25-hydroxyvitamine D-resistente rachitis , en UPD-chromosoom 14 en alfa-1-antitrypsinedeficiëntie .
Onze proband voegt zich bij deze gerapporteerde gevallen van een niet-gemaskeerde autosomaal recessieve aandoening als gevolg van UPD; ons geval is echter uniek in die zin dat het de ongelukkige uitkomst heeft te worden getroffen door zowel een klassieke inprentingsstoornis, PWS (MIM 176270), en een coëxistente autosomaal recessieve ziekte, doofheid-infertiliteitssyndroom (MIM 611102), die werd overgedragen via het maternale UPD-chromosoom 15. Belangrijk is dat, gezien de variabele aanvangsleeftijd van STRC-gemedieerde doofheid en de gelijktijdige symptomen van PWS, deze tweede diagnose mogelijk pas veel later werd vastgesteld. Als zodanig laat dit geval ook zien hoe de toenemende resolutie van microarray- en high-throughput sequencingtechnologieën niet alleen nieuwe Mendeliaanse ziektegenen en aandoeningen zal identificeren, maar ook neonatale identificatie mogelijk kan maken van co-existente genetische ziekten die anders misschien pas later in het leven zouden zijn ontdekt.