Intravenous Pantoprazole (Protonix®)

Volume VI, Nummer 5 | September/October 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

Return to Pharmacotherapy Update Index

Introduction

Momenteel is pantoprazol-natrium (Protonix®) de enige protonpompremmer (PPI) die in de Verenigde Staten beschikbaar is voor intraveneus (IV) gebruik. Het is geïndiceerd voor de kortdurende behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) geassocieerd met erosieve oesofagitis en het Zollinger-Ellison-syndroom (ZES) bij patiënten die geen orale therapie kunnen nemen.1 In dit artikel wordt het off-label gebruik van pantoprazol met continue infusie geëvalueerd bij de behandeling van acute gastro-intestinale (GI) bloedingen als gevolg van peptisch ulcuslijden (PUD).

Acute GI bloedingen

Acute bovenste GI bloedingen worden gediagnosticeerd bij 50-150 per 100.000 personen per jaar, en vormen de meest voorkomende noodsituatie waarmee gastro-enterologen te maken krijgen.2 Deze aandoening vertaalt zich in ongeveer 300.000 ziekenhuisopnames per jaar met een jaarlijkse mortaliteit van 6-10% en kosten van meer dan $ 2,5 miljard.3,4 Bovendien kan tot 50% van alle gevallen worden toegeschreven aan PUD.2,4,5

Risicofactoren voor GI-bloedingen

Het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) wordt beschouwd als de meest voorkomende oorzaak van PUD, waarbij over het algemeen een grotere incidentie van maag- versus duodenale ulcera optreedt. Als gevolg daarvan neemt het risico op maagbloedingen toe.6,7 Peptische ulcera ontwikkelen zich bij 15-30% van de patiënten die NSAID’s gebruiken en worden in verband gebracht met zowel acuut als chronisch gebruik van deze middelen, evenals met aspirine in lage doses en met een enterische coating. PUD als gevolg van NSAID’s komt vooral bij ouderen voor, als gevolg van het wijdverbreide gebruik van deze medicijnen en de leeftijdsgebonden dunner wordende slijmvliezen van het maag-darmkanaal. Infectie met Helicobacter pylori is ook een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van PUD, en is de meest voorkomende oorzaak van niet-NSAID-geïnduceerde ulcera. Andere risicofactoren voor de ontwikkeling van PUD zijn het gebruik van corticosteroïden of orale anticoagulantia (vooral wanneer deze gelijktijdig met NSAID’s of aspirine worden ingenomen), alcoholgebruik, roken van sigaretten, en psychologische stress.6 Specifieke risicofactoren voor patiënten op een intensive care-afdeling (ICU) zijn onder meer mechanische beademing gedurende > 48 uur, de aanwezigheid van onderliggende coagulopathieën en hypotensie.8

Patiëntprognose

Hoewel ongeveer 80% van de maagzweerbloedingen spontaan oplost, bestaat de mogelijkheid van een nieuwe bloeding. Zoals weergegeven in tabel 1, is de prognose van de patiënt geassocieerd met de endoscopische verschijning van de onderliggende laesie. Type I (actief bloedende) ulcera zijn geassocieerd met het grootste risico op herbloeding; het risico is echter ook prominent aanwezig bij type II (recent bloedende) ulcera.3-5,9,10 Endoscopische behandeling dient als de hoeksteen van de therapie voor patiënten met een type I of II ulcus, waarbij in > 90% van de gevallen hemostase wordt bereikt. Desondanks zal zelfs na succesvolle endoscopische behandeling 15-20% van de patiënten binnen 72 uur een nieuwe bloeding ervaren, waardoor een nieuwe endoscopie of chirurgische interventie nodig is.3,9

Tabel 1: Forrest Classification System with Respective Prognosis

Forrest Classification	Rebleeding Incidence	Surgical Requirement	Incidence of Death
Type I: Actieve bloeding Ia: Spurting Bleed Ib: Uitvloeiend bloedverlies	55-100%	35%	11%
Type II: Recente bloeding Ila: Niet-Bloedend Zichtbaar Vaatje (NBVV) Ilb: Adherente Klonter	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Type III: Lesion without Bleeding Flat Spot Clean Base	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

Een hoog risico op een herbloeding is ook in verband gebracht met de aanwezigheid van bepaalde klinische bevindingen. Dergelijke criteria zijn: leeftijd > 65 jaar, slechte algemene gezondheidsstatus, comorbide ziekten, shock, een laag initieel hemoglobinegehalte, behoefte aan bloedtransfusies, melena, en de aanwezigheid van helderrood bloed per rectum, nasogastrische buisaspiraat, of braaksel.11 Zuuronderdrukkende therapie is toegepast in een poging om de incidentie van rebloedingen en geassocieerde complicaties te verminderen.

Optimizing pH Control

In vitro studies hebben aangetoond dat stolselvorming, stolsellyse, en mucosale genezing pH-afhankelijke processen zijn.9,12,13 Naarmate de zuurtegraad van de omgeving toeneemt, worden bloedplaatjes disaggregatie en pepsine-gemedieerde stolsellyse meer prominent. Verhoging van de pH-waarde van de maag tot > 6 resulteert echter in onomkeerbare remming van pepsine, en daarmee in potentiële stabilisatie van stolsels. Deze bevindingen dienen als theoretische basis voor post-endoscopisch gebruik van zuuronderdrukkende therapie.9

Tot voor kort dienden histamine-2 receptor antagonisten (H2RAs) als de enige IV optie voor medisch beheer van acute maag-darmbloedingen. Van deze middelen is echter niet aangetoond dat zij de incidentie van rebloedingen, de noodzaak van bloedtransfusies en/of chirurgische interventie verminderen.3 Hoewel IV H2RAs gemakkelijk de intragastrische pH kunnen verhogen tot > 4-6, worden dergelijke verhogingen gewoonlijk niet gehandhaafd voor perioden langer dan 24 uur. Er wordt verondersteld dat tolerantie optreedt secundair aan het vermogen van H2RAs om alleen de effecten van histamine op maagpariëtale cellen te blokkeren, waardoor ongehinderde stimulatie van zuurproductie door gastrine en acetylcholine mogelijk is.12

In tegenstelling tot H2RAs, beïnvloeden PPIs alle drie bekende stimulatoren van zuurproductie: gastrine, acetylcholine, en histamine. Meer bepaald binden deze middelen zich onomkeerbaar aan het H+-K+ ATPase enzym (protonpomp) dat zich op het oppervlak van de maagpariëtale cellen bevindt, waardoor de secretie van H+ ionen in het maaglumen wordt geremd. Nieuwe protonpompen moeten worden gesynthetiseerd om de zuurproductie te hervatten, een proces dat tot 48 uur kan duren.14

Veel studies hebben aangetoond dat IV PPI’s in staat zijn om de intragastrische pH snel te verhogen en te handhaven op niveaus > 6 in afwezigheid van tolerantie.9,12,13,15-17 De meerderheid van deze studies hebben zich gericht op het gebruik van IV omeprazol. De grootste mate van continue zure onderdrukking resulteerde uit de toediening van een 80 mg IV bolus omeprazol gevolgd door een continue infusie (CI) van 8 mg/uur gedurende 72 uur.15-17 Gezien het feit dat IV omeprazol niet beschikbaar is in de Verenigde Staten, wordt een identiek regime van IV pantoprazol gebruikt in de veronderstelling dat de zure onderdrukkende effecten vergelijkbaar zijn. Brunner en collega’s evalueerden de mate van zure onderdrukking geassocieerd met vier verschillende pantoprazol doseringsschema’s. Vergelijkbaar met wat werd waargenomen met omeprazol, resulteerde een 80 mg IV bolus van pantoprazol gevolgd door een CI van 8 mg/uur in de grootste mate van zure onderdrukking, met een pH > 4, 5, en 6 gehandhaafd gedurende respectievelijk 99%, 94%, en 84% van de dag.18,19

Zure onderdrukking met PPI’s versus H2RA’s

De zure onderdrukkende effecten van CI omeprazol en H2RA’s zijn onderzocht in vergelijkende studies.15-17 In een studie uitgevoerd door Labenz en collega’s was het mediane percentage van de tijd dat de intragastrische pH > 6 was, al 13 uur na het begin van de therapie significant hoger voor patiënten die waren gerandomiseerd naar CI omeprazol (80 mg IV bolus, gevolgd door 8 mg/uur gedurende 24 uur) in vergelijking met ranitidine (50 mg IV bolus, gevolgd door 0,25 mg/kg/uur gedurende 24 uur).15 Met een vergelijkbaar doseringsschema evalueerden Netzer en collega’s de zuuronderdrukkende effecten van CI omeprazol en ranitidine over een periode van 72 uur. In het algemeen werden meer aanhoudende verhogingen van intragastrische pH > 6 waargenomen bij patiënten die waren gerandomiseerd naar omeprazol, vooral na de eerste 24 uur van de therapie.17 De resultaten van deze onderzoeken tonen aan dat CI omeprazol in staat is om de intragastrische pH > 6 sneller te verhogen en te handhaven in vergelijking met H2RAs.

IV PPI’s voor acute maag-darmbloedingen

Gezien hun theoretisch potentieel, zijn talrijke studies uitgevoerd om het vermogen van PPI’s te evalueren om de incidentie van morbiditeit en mortaliteit te verminderen bij patiënten gediagnosticeerd met een acute maagzweer-gerelateerde bloeding. De manier waarop deze middelen tegenwoordig in de praktijk worden gebruikt kan worden toegeschreven aan de bevindingen van zowel Lin als Lau.16,20 Het primaire doel van deze twee onderzoeken was het onderzoeken van de incidentie van rebloedingen geassocieerd met het gebruik van CI PPI’s na endoscopische hemostase bij patiënten met een ulcus type I of II. Een overzicht van elke studie wordt gegeven in tabel 2.

Lin en collega’s schreven patiënten in met een actief bloedend ulcus (spurting of oozing) of een NBVV gediagnosticeerd door endoscopische evaluatie binnen 12 uur na ziekenhuisopname. Succesvolle hemostase was vereist door het gebruik van thermocoagulatie met verwarmingssonde, gebruikt op de spoedeisende hulp, of elektrocoagulatie met meerdere sondes, gebruikt na opname. De incidentie van rebloedingen, waargenomen op de onderzoeksdagen 3 en 14, diende als het primaire eindpunt van de analyse. Er waren geen statistisch significante verschillen in uitgangskenmerken tussen de twee behandelingsgroepen; er werden echter meer patiënten met een onderliggende actieve bloeding gerandomiseerd naar cimetidine. De meerderheid van de ingeschreven patiënten waren oudere mannen met een onderliggend maag- of duodenaal ulcus (mediane leeftijd van 65 en 66,5 jaar voor respectievelijk de omeprazol- en cimetidinebehandelingsgroepen). Zoals weergegeven in Tabel 2, vertoonden patiënten behandeld met omeprazol een statistisch significante lagere incidentie van rebloedingen op zowel onderzoeksdag 3 als 14 (0% versus 16%, respectievelijk; p=0,003 en 4% versus 24%, respectievelijk; p=0,004). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen omeprazol- en cimetidine-behandelde patiënten in het volume bloed dat na 14 dagen therapie werd getransfundeerd (bereik 0-2500 mL versus 0-5000 mL, respectievelijk; p=0,05), de duur van het verblijf in het ziekenhuis (mediaan van 7 versus 6 dagen, respectievelijk; p>0,5), of de incidentie van all-cause mortaliteit (0 versus 2, respectievelijk; p>0,5). Chirurgische interventie voor rebloedingen was niet nodig in beide behandelingsgroepen. Op basis van de verminderde incidentie van rebloedingen waargenomen bij de met omeprazol behandelde patiënten, concludeerden de auteurs dat een 40 mg IV bolus van omeprazol gevolgd door een CI van 6,7 mg/uur routinematig zou moeten worden toegediend na endoscopische therapie bij patiënten die zich presenteren met een actief bloedend peptisch ulcus of een NBVV.16

Lau en collega’s includeerden patiënten die > 16 jaar oud waren en binnen 24 uur na ziekenhuisopname met succes endoscopische therapie hadden gekregen voor ofwel een actief bloedend peptisch ulcus (spurting of oozing) of een NBVV met of zonder de aanwezigheid van een adherent stolsel. Epinefrine (1:10.000) in combinatie met thermocoagulatie met verwarmingssonde werd gebruikt voor endoscopische therapie. Het primaire eindpunt van de studie was de incidentie van rebloedingen binnen 30 dagen na endoscopische therapie. Net als bij de studie van Lin en collega’s waren de meeste deelnemende patiënten oudere mannen (gemiddelde leeftijd van 64 en 67 jaar voor respectievelijk de omeprazol- en de placebobehandelingsgroep), met een onderliggend maag- of duodenaal ulcus. De basiskenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. Een statistisch significante lagere incidentie van rebloedingen werd waargenomen in de omeprazolbehandelingsgroep op studiedag 3 (4,2% versus 20%, respectievelijk; p<0,001), studiedag 7 (5,8% versus 21,7%, respectievelijk; p<0,001), en studiedag 30 (6,7% versus 22,5%, respectievelijk; p<0,001). Statistische significantie op 30-dagen follow-up werd gehandhaafd wanneer patiënten in elke studiegroep werden gestratificeerd op basis van de aanwezigheid van een actief bloedend ulcus (4,7% versus 17,2%, respectievelijk; p=0,04) of een NBVV (8,9% versus 27%, respectievelijk; p=0,02). Na endoscopische therapie hadden patiënten behandeld met omeprazol ook minder eenheden bloed nodig dan patiënten die placebo kregen (gemiddeld 1,7 versus 2,4 eenheden, respectievelijk; p=0,03). Wat de duur van het verblijf in het ziekenhuis betreft, werd een groter aantal met omeprazol behandelde patiënten ontslagen in < 5 dagen (46,7% versus 31,7%, respectievelijk; p=0,02). Een korter verblijf in het ziekenhuis werd waargenomen bij met omeprazol behandelde patiënten die werden opgenomen voor een maagzweerbloeding (mediaan van 4 versus 5 dagen, respectievelijk; p=0,006); er werd echter geen verschil waargenomen bij degenen die bloedingen ontwikkelden tijdens hun verblijf in het ziekenhuis. Bovendien waren er geen statistisch significante verschillen in de incidentie van chirurgische interventie of mortaliteit als gevolg van alle oorzaken. Chirurgische interventie werd toegepast bij drie patiënten in de omeprazolgroep en negen patiënten in de placebogroep (p=0,14) als gevolg van overvloedige rebloedingen (2 en 4 patiënten, respectievelijk) of een tweede incidentie van rebloedingen (1 en 4 patiënten, respectievelijk). Eén patiënt in de placebogroep onderging een operatie vanwege door de verwarmingssonde veroorzaakte peritonitis. De incidentie van sterfte door alle oorzaken op studiedag 30 die werd waargenomen tussen omeprazol- en placebobehandelde patiënten was respectievelijk 4,2% en 10% (p=0,13). Recidiverende bloedingen waren de doodsoorzaak bij twee met placebo behandelde patiënten. Follow-up endoscopie toonde vergelijkbare percentages van ulcusgenezing in de behandelde en placebogroep (84,7% en 92,8%, respectievelijk; p=0,14). Op basis van deze resultaten concludeerden de auteurs dat hoge-dosis CI omeprazol de incidentie van rebragingen kan verminderen en tegelijkertijd de duur van het verblijf in het ziekenhuis, het aantal toegediende eenheden bloedtransfusie en de noodzaak van endoscopische retreatment kan minimaliseren bij patiënten die zich presenteren met een actief bloedend ulcus of NBVV wanneer voorafgegaan door succesvolle endoscopische therapie.20

In beide studies resulteerde CI omeprazol in een statistisch significante lagere incidentie van rebragingen in vergelijking met H2RA-therapie of placebo. Bovendien was deze bevinding niet alleen duidelijk tijdens de kritieke 72 uur na de diagnose, maar hield zij ook aan tot 1 maand wanneer de patiënten na de infusie een orale onderhouds-PPI-therapie kregen. De mogelijkheid om de resultaten van deze proeven te extrapoleren naar de behandeling van patiënten die zich in de Verenigde Staten met een acute maag-darmbloeding presenteren, kan echter in twijfel worden getrokken. Intraveneus omeprazol is niet beschikbaar in de Verenigde Staten, zodat men moet uitgaan van vergelijkbare resultaten bij het gebruik van IV pantoprazol. Bovendien werden deze studies uitgevoerd in een overwegend Aziatische populatie. Er wordt verondersteld dat Aziatische personen een kleinere massa pariëtale cellen hebben in vergelijking met Amerikanen, wat het gebruik van een vergelijkbaar doseringsschema tussen deze twee populaties zou kunnen belemmeren.4,20 Totdat de resultaten van onderzoek naar IV pantoprazol voor de behandeling van acute maagzweerbloedingen beschikbaar komen, zijn de onderzoeken van Lin en Lau de enige bronnen voor de huidige therapie.

Enkele van de eerdere onderzoeken naar IV PPI’s voor de behandeling van acute maagzweerbloedingen toonden geen significante vermindering van de incidentie van rebloedingen aan in vergelijking met placebo of H2RA’s. Veel van deze studies gebruikten echter intermitterende bolusdosering in tegenstelling tot CI.4 Intermitterende bolusdosering kan aanleiding geven tot onvolledige remming van de pompreserves van de pariëtale cellen, wat leidt tot suboptimale zuursuppressie.17 Bovendien moet de manier waarop endoscopische behandeling werd toegepast in eerdere studies ook worden geëvalueerd als een mogelijke beperking. In de studie van Hasselgan en collega’s kregen bijvoorbeeld alleen patiënten met een actieve spurtende bloeding een endoscopische behandeling. Vroegtijdige hemostase werd dus niet bereikt bij andere hoogrisicopatiënten, zoals die met een actieve uitspoelende bloeding of een NBVV.21

Toediening en kosten

De standaardconcentratie van IV pantoprazol is 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml), met een expiratie van 12 uur. De bolus van 80 mg IV moet gedurende ten minste 15 minuten worden toegediend. Het gebruik van een inline filter dat bij het product wordt geleverd is vereist, en IV pantoprazol mag niet gelijktijdig worden toegediend via dezelfde lijn als andere IV-oplossingen. De kosten van IV pantoprazol staan in tabel 3.

Tabel 3: Gemiddelde groothandelsprijs (AWP) van IV pantoprazol22

Medicatie	Kosten	Kosten voor CI x 72 uur
IV pantoprazol (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/uur	$55.00 $132,00/dag	N/A $396,00

Conclusie

Acute GI bloedingen secundair aan PUD blijven een prominent probleem. Het huidige bewijs ondersteunt het gebruik van een 80 mg IV bolus van pantoprazol gevolgd door een CI van 8 mg/uur voor een totaal van 72 uur om de incidentie van rebloedingen te minimaliseren na succesvolle endoscopische behandeling bij hoog-risico patiënten met een type I of II ulcus. De noodzaak van chirurgisch ingrijpen en de totale mortaliteit blijven echter over het algemeen ongewijzigd. Zodra de patiënt andere geneesmiddelen via de mond verdraagt, moet worden overgeschakeld op orale PPI-behandeling. Momenteel wordt een IV-formulering van lansoprazol (Prevacid®) beoordeeld voor goedkeuring door de FDA.

CCF Formulary

Het gebruik van IV pantoprazol in CCF is beperkt tot stafartsen van de afdeling Gastro-enterologie voor de behandeling van een acute GI-bloeding secundair aan PUD of een hypersecretoire aandoening, zoals ZES. Volgens de CCF-richtlijnen voor IV-gebruik bij volwassenen mag CI pantoprazol alleen worden gestart binnen een aangewezen ICU en niet langer dan 72 uur worden voortgezet.23 Als de patiënt echter wordt overgeplaatst naar een niet-ICU-afdeling voordat het 72-uurs infuus is voltooid, mag het infuus op alle verpleegafdelingen worden voortgezet. Ten slotte wordt momenteel een evaluatie van het geneesmiddelengebruik uitgevoerd om gegevens te verzamelen over hoe IV pantoprazol bij CCF wordt gebruikt en of de huidige formulariumbeperkingen worden gevolgd.

De auteur van het artikel en het Drug Information Center van de afdeling Farmacie van CCF willen Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, bedanken voor zijn inbreng en beoordeling van het artikel.

Terug naar Pharmacotherapy Update Index

1. Product Labeling. Protonix® Wyeth Pharmaceuticals. Juni 2003. Toegang 10 aug 2003. Beschikbaar via: URL: www.wyeth.com.
2. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Non-variceal upper gastrointestinal hemorrhage: guidelines. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Acute gastro-intestinale bloedingen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal bij kritisch zieke patiënten: oorzaken en behandelingsmodaliteiten. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Proton-pump inhibitors for acute peptic ulcer bleeding. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Acute gastro-intestinale bloedingen. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Peptic Ulcer Disease. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Farmacotherapie: een pathofysiologische benadering. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Risicofactoren voor gastro-intestinale bloedingen bij kritisch zieke patiënten. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Intraveneuze protonpompremmers versus H2-antagonisten voor de behandeling van bloedingen. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Acute gastro-intestinale bloedingen op de intensive care unit: the intensivist’s perspective. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, and Marra CA. Meta-analyse van protonpompremmers bij de behandeling van bloedende peptische ulcera. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
14. Pisegna JR. Pharmacology of acid suppression in the hospital setting: focus on proton pump inhibition. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
15. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacy of primed infusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomized controlled study. Gut 1997;40:36-41.
16. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998;158:54-8.
17. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, et al. Effect van herhaalde injectie en continue infusie van omeprazol en ranitidine op de intragastrische pH gedurende 72 uur. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
18. Morgan D. Intraveneuze protonpompremmers in de kritieke zorgsetting. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
19. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Optimizing the intragastric pH as a supportive therapy in upper GI bleeding. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
20. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Effect van intraveneus omeprazol op recidiverende bloedingen na endoscopische behandeling van bloedende peptische ulcera. New Engl J Med 2000;343:310-6.
21. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, et al. Continue intraveneuze infusie van omeprazol bij oudere patiënten met bloedingen van een maagzweer. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
22. Cardinal groothandelaar. CCF voorraadbeheersysteem.
23. CCF Farmacie en Therapeutica Comite. IV Pantoprazole Monograph. Formularium en geneesmiddelentherapiegids. Juni 2003.