Associatie van CFTR-mutaties met idiopathische CP in niet-Kaukasische populaties

Aangezien cystische fibrose in het algemeen meer voorkomt bij Kaukasiërs, is het belangrijk om uit te zoeken of CFTR-mutaties/polymorfismen geassocieerd zijn met idiopathische CP bij niet-Kaukasische patiënten. In een Japanse studie van 65 patiënten met CP werd een hoge associatie gevonden van p.Q1352H (12,3% in CP patiënten vs. 3,7% in controles) en p.R1453W (6,2% vs 3,1%), wat suggereert dat CFTR-varianten geassocieerd zijn met CP in Japan, waar CF zeer zeldzaam is (30). In deze studie werd geen van de veel voorkomende CF-veroorzakende mutaties gevonden die in Kaukasische populaties worden aangetroffen. Zeer recent rapporteerden Nakano et al. (63) een uitgebreide analyse van CFTR-varianten in Japanse patiënten met CP met behulp van next-generation sequencing. Zij vonden 10 niet-synonieme CFTR-varianten (p.R31C, p.R31H, p.I125T, p.K411E, p.V470M, p.I556V, p.L957fs, p.L1156F, p.Q1352H, en p.R1453W) in patiënten met idiopathische CP. De frequentie van de p.L1156F variant was hoger bij patiënten met idiopathische CP dan die bij controles (10/121 vs. 46/1136, P=0,033). Een rapport uit Korea toonde aan dat het haplotype met p.Q1352H de sterkste associatie vertoonde met bronchiëctasieën en CP (P=0,02 en P=0,008, respectievelijk) (48). Een andere studie uit Japan (45) toonde de associatie aan van polythymidine tract 5T splicing varianten van de intron 9 acceptor splice site met CP. In een studie uit China bleek het voorkomen van abnormale CFTR-allelen driemaal zo vaak voor te komen bij idiopathische CP-patiënten als bij controles (22/156 vs. 19/400, P <0,0001) (13). 5T allel was geassocieerd met een vroeg begin van idiopathische CP. Het haplotype met c.125G/c.1001+11C, (TG)12 herhalingen, p.470M, c.2694T en c.4521G was geassocieerd met een verhoogd risico van idiopathische CP (odds ratio 11,3; 95% betrouwbaarheidsinterval 2,3-54,6, P=0,008) bij Chinese patiënten. In een studie van Indiase patiënten met idiopathische CP vonden we dat kleine CFTR-varianten 5 keer vaker voorkwamen in vergelijking met gezonde controles en zes nieuwe varianten c.2280G>A, c.2988+35A>T, c.3718-41C>G, c.473G>A, c.1680-99C>T, en c.1392+4G>T) werden gedetecteerd (58).

Mechanisme van CFTR-genmutatie en pancreatitis

Het mechanisme (of de mechanismen) die betrokken zijn bij de veroorzaking van pancreatitis bij patiënten met CFTR minor mutaties is (zijn) niet bekend. Een studie toonde aan dat ionkanaaltransport, zoals gemeten door zweetchloride, en nasaal transepitheliaal potentiaalverschil variabel waren bij patiënten met pancreatitis met CFTR minor mutaties, maar de ionkanaalmetingen werden slechter naarmate het aantal en de ernst van de CFTR mutaties toenam (9). Een ander onderzoek toonde aan dat er abnormaal ionentransport was bij patiënten met 2 CFTR minor mutaties en pancreatitis, wat suggereerde dat het verlies in CFTR-functie kwantitatief ligt tussen dat wat wordt waargenomen bij cystische fibrosepatiënten en bij normale dragers (64). Een recente studie heeft aangetoond dat p.M348V minor CFTR mutatie resulteerde in verminderde Cl- en HCO3- fluxen door de xenopus oocyst cel, wat de mogelijkheid van een soortgelijk defect in de pancreas suggereert (88). Het is echter niet bekend of een dergelijk vermeend defect in de ionische fluxen werkt in de acinar cel of in de ductale cellen, en hoe een dergelijk effect leidt tot het ontstaan van pancreatitis wordt evenmin begrepen. Of het resulteert in een verschillende ionconcentratie in het pancreassap binnen de kanalen als gevolg van het defect in de ductale cellen, dat vervolgens leidt tot neerslag van eiwitten en obstructie, of dat een defect in de acinaire cellen leidt tot verstoring van het interne milieu van de acinaire cellen met als gevolg verstoring van enzymactivatie of secretie, is niet bekend. Aangezien cystische fibrose een ziekte is die gepaard gaat met openlijke bacteriële infecties, is onderzoek naar de rol van de darmflora in de progressie van CP gerechtvaardigd.

Samenvattend zijn major en minor mutaties in het CFTR-gen geassocieerd met idiopathische CP bij zowel Kaukasische als niet-Kaukasische patiënten.

3. Serine Protease Inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) gen en idiopathische chronische pancreatitis

SPINK1 is een acute fase reactant eiwit. Het is een natuurlijke proteaseremmer en remt actieve trypsine in de acinarcellen van de pancreas. Het biedt dus bescherming tegen een voortijdig geactiveerde trypsine in de acinarcellen. In 2000 meldden drie belangrijke studies een significant hogere frequentie van de p.N34S-mutatie in exon 3 van het SPINK1-gen bij patiënten met idiopathische CP (17, 71, 93). Vervolgens hebben vele andere studies mutaties in het SPINK1-gen gerapporteerd bij patiënten met idiopathische CP van verschillende etnische oorsprong. Studies uit India toonden aan dat SPINK1-genmutaties vrij veel voorkwamen bij patiënten met idiopathische (tropische) CP (7, 11). Naast de N34S mutatie is ook een andere mutatie p.P55S in het SPINK1 gen veel voorkomend gebleken bij patiënten met idiopathische CP (23). Andere zeldzame varianten zijn p.D50E, p.Y54H, p.R65Q, en p.R67C in het SPINK1 gen. Een recente meta-analyse van alle tot 2007 gepubliceerde onderzoeken naar SPINK1-mutatie in CP heeft aangetoond dat deze mutatie werd gedetecteerd in 469 van 4.842 patiënt-allelen en in 96 van 9.714 controle-allelen, wat een gepoolde odds ratio oplevert van 11,00 (95% C.I. 7,59-15,93) op basis van allelic frequentie voor alle etiologieën van CP (2). De odds ratio was hoger voor idiopathische CP vergeleken met die voor alcoholische CP . Een uitgebreide lijst van de in de meta-analyse geïncludeerde studies is beschikbaar in deze studie (2).

In een recentere studie van Chinese patiënten met idiopathische CP uit Taiwan, werd aangetoond dat SPINK1-mutatie geassocieerd is met 32,4% van de patiënten met vroege onset en 2,1% van late onset CP (15). De meest voorkomende mutatie was de intronic variant IVS3+2T>C (c.194+2>C) en niet p.N34S zoals gezien in andere studies. De associatie van de IVS3+2T>C met CP werd voor het eerst gemeld bij Japanse patiënten met CP (41). Deze studie toonde een duidelijk onderscheid tussen early onset en late onset CP met betrekking tot de genetische mutatie, wat suggereert dat mutatie leidt tot early onset en meer ernstige vorm van pancreatitis.

In Korea werden SPINK1 mutaties, p.N34S en IVS3+2T>C geïdentificeerd in respectievelijk 3 en 11 van de 37 patiënten met idiopathische CP, waaronder één met samengestelde p.N34S/IVS3+2T>C heterozygoot. De prevalentie van SPINK1 IVS3+2T>C-mutatie was 26,8% bij patiënten met idiopathische CP (67).

In een Japanse studie waren de frequenties van p.N34S en IVS3+2T>C in het SPINK1-gen significant hoger bij patiënten met idiopathische CP (10.6% en 11,6%, respectievelijk) dan bij controles (0,4% en 0%) (54).

De hoogste frequentie van SPINK1 p.N34S-mutatie is gerapporteerd bij Indiase patiënten met idiopathische CP. Twee studies meldden dat SPINK1 p.N34S-mutatie aanwezig was in 47% en 44% van de patiënten met idiopathische (tropische) CP (7, 11, 58).

Mechanisme van SPINK1-mutatie en pancreatitis

Het mechanisme over hoe SPINK1 p.N34S-mutatie CP veroorzaakt, is niet goed begrepen (16). Eén studie toonde aan dat p.N34S mutatie niet geassocieerd was met alternatieve splicing (55). Twee andere studies toonden bijna gelijktijdig aan dat de gemeenschappelijke p.N34S en p.P55S polymorfismen aminozuursubstituties betreffen met vergelijkbare fysisch-chemische eigenschappen, maar geen significante vermindering veroorzaken in termen van SPINK1 mature peptide expressie (10, 46). Anderzijds veroorzaakt de IVS3+2T>C-mutatie het overslaan van het volledige exon 3, dat codeert voor de regio waarin zich de trypsinebindingsplaats bevindt. Dit leidt zowel tot productie van een gemuteerd eiwit als tot een verlaagde expressie tot 62% van die welke bij de gezonde controle in deze CP-patiënten wordt waargenomen (47). De p.R65Q missense mutatie houdt de vervanging in van een positief geladen aminozuur door een niet-geladen aminozuur en veroorzaakt een vermindering van de eiwitexpressie met ongeveer 60% (10). Andere zeldzame polymorfismen p.G48E, p.D50E, p.Y54H, en p.R67C, betreffen geladen aminozuren en leiden tot volledig of bijna volledig verlies van SPINK1 expressie mogelijk als gevolg van intracellulaire retentie en degradatie (46).

Samenvattend, SPINK1 genmutaties met name pN34S zijn geassocieerd met idiopathische CP meer in patiënten met CP uit India.

4. Mutaties in andere genen en idiopathische CP

Omdat mutaties in het kationische trypsinogeengen significant geassocieerd waren met erfelijke pancreatitis, werden mutaties in anionisch trypsinogeen ook getest bij patiënten met CP. Er werd echter vastgesteld dat anionisch trypsinogeen (PRSS2) p.G191R inderdaad bescherming zou kunnen bieden tegen CP bij Europeanen. De beschermende rol ervan is echter in andere populaties in twijfel getrokken (52, 81).

Chymotrypsinogeen C (CTRC) breekt trypsinogeen af en zijn loss-of-function varianten zijn gevonden bij Europese patiënten met CP. Bij Indiase en Japanse patiënten met idiopathische CP werd aanvankelijk geen significante associatie met CTRC-varianten gevonden (21), maar een unieke verlies-van-functie p.R29Q variant is geïdentificeerd bij Japanse patiënten en significante associatie is ook aangetoond bij Indiase patiënten met CP (21, 57, 69).

Een mutatie in het calcium sensing receptor (CASR) gen is gesuggereerd een rol te spelen bij idiopathische CP bij Duitse patiënten (26). Ook in een Amerikaanse populatie was het CASR exon 7 p.R990G polymorfisme significant geassocieerd met CP (OR, 2,01; 95% CI, 1,12-3,59; P=0,015) (61). De associatie tussen CASR p.R990G en CP was sterker bij personen die matig of zwaar alcoholgebruik rapporteerden (OR, 3.12; 95% CI, 1.14-9.13; P=0.018). Ook bij Indiase patiënten met idiopathische (tropische) CP werd een associatie met de CASR-genmutatie waargenomen (62).

Pancreatic stone protein (PSP) werd beschouwd als een belangrijke eiwitcomponent van pancreasstenen bij CP. PSP is een secretorisch stress-eiwit (8). Het menselijke PSP of Reg eiwit wordt gecodeerd door reg1a gen (regenererend gen). Polymorfismen in het reg1a gen, inclusief de regulerende varianten, bleken echter niet geassocieerd te zijn met idiopathische (tropische) CP (51).

Angiotensine-converterend enzym (ACE) activiteit zou gerelateerd kunnen zijn aan pancreas stellaat cel activering en pancreas fibrose. Er werden echter geen significante verschillen gevonden in de prevalentie van de ACE-deletie genotype frequenties wanneer patiënten met alcoholische (27,5%), niet-alcoholische (26,4%) en acute pancreatitis (32,7%) werden vergeleken met controles (26,9%) in een recente Europese studie (39).

HFE-gen is een belangrijke risicofactor voor hereditaire hemochromatose, maar of het de gevoeligheid voor CP zou kunnen verhogen is niet bekend. Er werden geen significante verschillen gevonden in heterozygositeit voor p.C282Y en p.H63D tussen patiënten met alcoholische (8,0, 21,5%), idiopathische (7,3, 24,5%), of familiaire (9,8, 23,0%) pancreatitis, of pancreas adenocarcinoom (5.4, 28,6%) en gezonde (6,2, 24,8%) en alcoholische (7,0, 25,0%) controles in een recente studie (38).

In een studie uit Taiwan werd aangetoond dat polymorfisme van het TNF-alfa-gen een risicofactor is voor CP. Het 2863A-allel van de TNF-alfa promotor was geassocieerd met een verhoogd risico voor CP (odds ratio 4,949 (95% CI 2,678-9,035)). In multivariate analyse waren 2863A en 21031C onafhankelijk geassocieerd met een hogere gevoeligheid voor CP (P<0,0001) (12).

5. Genome Wide Association Studies

Het werd erkend dat hypothese-gedreven onderzoek veel tijd in beslag kan nemen en toch geen bevredigende resultaten kan opleveren. Zo dragen bij meer complexe polygene ziekten zoals CP meerdere genen bij tot de pathogenese door kwantitatieve in plaats van kwalitatieve veranderingen. Daarom werd een hypothese-onafhankelijke benadering door middel van genoomwijde associatiestudies (GWAS) geïnitieerd om genen te vinden die het ziekterisico beïnvloeden door middel van GWAS (36). Door de GWAS-benadering toe te passen, identificeerden Whitcomb et al twee loci bij PRSS1-PRSS2 en X-gebonden CLDN2 die robuust geassocieerd waren met recurrente acute pancreatitis en alcohol-gerelateerde CP bij personen van Europese afkomst (91). Latere studies hebben de associatie van deze loci met idiopathische CP bevestigd bij patiënten van verschillende afstamming, d.w.z. Chinezen, Europeanen, Japanners en Indiërs (20, 33, 56, 85).Zeer recent heeft een andere genoomwijde associatiestudie een nieuwe associatie aangetoond tussen alcoholische CP en polymorfismen in de genen die coderen voor fucosyltransferase 2 non-secretor status (FUT2 locus rs632111 en rs601338) en bloedgroep B (ABO locus rs8176693) (86).

Is idiopathische chronische pancreatitis een genetische ziekte?

In een studie van 381 patiënten met CP had 32% 166 mutante CFTR-allelen, waaronder 12 nieuwe CFTR-varianten: c.4243-20A>G4375-20 A>G, p.F575Y, p.K598E, p.L1260P, p.G194R, p.F834L, p.S573C, c.2657+17C>T2789 + 17 C>T, 621+83 A>G, p.T164S, c.489+25A>G 621+25 A>G, en c.3368-19G>A3500-19 G>A.. SPINK1 mutatie werd gezien in 14,5% (55/381) en PRSS1 mutatie was aanwezig in 8,1% (31/381) van de patiënten (42). Dus, 49% (185/381) van de patiënten had één of meer mutaties. Bij 242 Indiase patiënten met idiopathische CP had tot 66% van de patiënten een SPINK1- of CFTR-mutatie of beide mutaties (58). Deze waarnemingen ondersteunen sterk het idee dat de meerderheid van de gevallen van idiopathische CP een onderliggende genetische predispositie heeft. Daarnaast moeten er echter omgevingsinvloeden zijn die de openlijke presentatie en het fenotype van de ziekte moduleren. Het lijkt er dus op dat de term “idiopathische CP” niet langer gerechtvaardigd is en dat een meer betekenisvolle term zoals “CP-G ” wordt voorgesteld, waarbij “G” staat voor genetische vatbaarheid.

6. Genetische mutaties/polymorfismen en alcoholische pancreatitis

De ontdekking van een verscheidenheid van genmutaties bij idiopathische en erfelijke CP deed vermoeden dat hetzelfde zou kunnen gelden voor alcoholgerelateerde CP. Maar in tegenstelling tot idiopathische CP zijn genetische mutaties in de gewoonlijk verdachte genen, d.w.z. SPINK1, PRSS1 en CFTR, niet algemeen gevonden bij patiënten met alcoholische CP.

In een studie bij Europese patiënten werd geen significant verband gevonden met een van de drie genen, d.w.z. CFTR, PRSS1 en SPINK1 (70). Zowel CFTR- als cationische trypsinogeenmutaties bleken geen predisponerende risicofactoren te zijn voor alcoholgerelateerde pancreatitis in een studie uit de VS (60). CFTR-mutaties leken geen belangrijke rol te spelen bij alcoholische CP (89). Evenzo werd in een studie uit de VS een SPINK1 p.N34S mutatie niet vaker gevonden bij alcoholische CP dan bij controles (6,3%, vs. 1,1% controles; P>0,05) (76). Studies uit andere delen van de wereld meldden ook soortgelijke resultaten. Een studie uit Korea vond geen associatie van chronische alcoholische pancreatitis met CFTR of SPINK1 genmutaties (49).

Polymorfismen op de bekende loci in de TNF-alfa, TGF-beta(1), IL-10, IFN-gamma genen die betrokken zijn bij ontsteking bleken niet geassocieerd te zijn met alcoholische CP (73). Aanvankelijk werd gedacht dat pancreatitis associated protein (PAP) betrokken zou kunnen zijn bij de pathogenese van CP. Er was echter geen bewijs voor polymorfisme van het PAP-gen bij patiënten met alcoholische pancreatitis (43).

Polymorfismen van de genen die verband houden met het metabolisme van de oxidatieve verbindingen zoals NADPH-quinone oxidoreductase 2 (NQO2), multidrug resistentie 1 (MDR1), en lipoproteïne lipase (LPL) werden geanalyseerd bij alcoholische CP. Er werd echter geen significant verschil gevonden tussen patiënten en controles met betrekking tot deze genen (53). Polymorfismen in andere metaboliserende enzymen zoals glutathion-S-transferase P1 (GSTP1) en mangaan-superoxide-dismutase (MnSOD), en ontgiftende fase II biotransformatie-enzymen zoals de UDP-glucuronosyltransferasen zijn evenmin in verband gebracht met de gevoeligheid voor alcoholische CP (68, 83). Eén studie toonde echter wel een significant verband aan tussen UDP-glucuronosyltransferasen en CP, met een verhoogd risico bij het UGT1A7*3-allel (K129-K131-R208) (OR, 1,76; 95% CI, 1,26-2,46; P=0,0009). Bovendien was het UGT1A7*3-allel specifiek geassocieerd met de subgroep van patiënten met alcoholische pancreatitis, van wie 89% rokers waren (OR, 2,24; 95% CI, 1,46-3,43; P = 0,0001) (65).

Polymorfismen in het monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) en heat-shock protein 70-2 (HSP70-2) bleken ook niet geassocieerd te zijn met alcoholische CP (50).

Omdat alcohol geacht wordt toxische schade aan de pancreas te veroorzaken, zijn polymorfismen in de alcoholmetaboliserende enzymen bestudeerd als een basis van individuele gevoeligheid voor het ontwikkelen van pancreatitis. In het alcohol dehydrogenase 1B (ADH1B) gen bleek de ADH1B*1 wild-type allel frequentie significant lager te zijn bij alcoholische CP vergeleken met alcoholisten zonder CP (35). Er werd geen significant verschil gevonden tussen de patiënten- en controlegroepen in de aldehyde dehydrogenase enzym ADH2 genotypes. Maar een significant verschil werd gevonden tussen de twee groepen in de acetaldehyde dehydrogenase enzym ALDH2 locus in een andere studie (44). De frequentie van het ALDH2*1 wild-type allel bleek 0,681 te zijn en die van het ALDH2*2 allel (p.E504K) was 0,319 bij de controles, terwijl deze waarden respectievelijk 0,935 en 0,065 waren bij de patiënten. De meeste patiënten (27 van 31) waren ALDH2*1/*1, slechts vier waren ALDH2*1/*2, en geen van de patiënten was ALDH2*2/*2. Bijgevolg zou genetisch polymorfisme van het ALDH2-gen het risico op het ontwikkelen van alcoholische pancreatitis kunnen beïnvloeden (44). In een andere studie verschilden de frequenties van ADH3- en CYP2E1 c1c2-genotypes niet tussen CP-patiënten, alcoholisten en gezonde controles (84). In een Poolse studie kwamen ADH2*1-, ADH3*1-allelen en ADH2*1/*1-, ADH3*1/*1-genotypes statistisch vaker voor bij de patiënten met alcoholische CP dan bij de controles (18). In een andere studie uit Australië werd alcoholische cirrose maar niet alcoholische CP geassocieerd met ADH3*2/*2 en misschien met ADH2*1/*1 (28). Er zijn dus tegenstrijdige en variabele rapporten en de gegevens tot dusver wijzen niet op een duidelijke associatie van polymorfismen in alcoholmetaboliserende of -ontgiftende enzymen.

7. Genetische mutaties in andere vormen van chronische pancreatitis

Enkele van de specifieke oorzaken van CP houden verband met stofwisselingsstoornissen of anatomische defecten en algemeen wordt aangenomen dat deze afwijkingen de enige oorzaak zijn van pancreatitis. Recente studies hebben echter de rol van genetische predispositie bij dergelijke patiënten naar voren gebracht.

In een studie van patiënten met primaire hyperparathyreoïdie droegen 4 (16%) van 25 patiënten met pancreatitis de p.N34S-mutatie in het SPINK1-gen, terwijl alle 50 controles (hyperparathyreoïdie zonder pancreatitis) geen mutatie in de SPINK1- of PRSS1-genen vertoonden (P < 0,05 vs. controles, P < 0,001 vs. algemene bevolking) (25). Bovendien waren CFTR-mutaties aanwezig bij vier patiënten (P < 0,05 vs. algemene bevolking), terwijl één patiënt een 5T-allel droeg. Eén patiënt was transheterozygoot (SPINK1: p.N34S/CFTR: p.R553X). Belangrijk is dat de gemiddelde serum calcium niveaus bij pancreatitis patiënten niet significant verschilden van het gemiddelde van patiënten zonder pancreatitis, waardoor de waarde van serum calcium niveaus in de oorzaak of het begin van pancreatitis in twijfel wordt getrokken. De auteurs concludeerden dat genetische mutaties het risico op pancreatitis bij patiënten met hyperparathyreoïdie significant verhoogden.

In hypertriglyceridemie (HTG) gerelateerde CP, hebben Chang et al (14) een hogere frequentie van CFTR-genmutaties aangetoond, wat suggereert dat het mechanisme van pancreatitis gerelateerd kan zijn aan genetische predispositie. In hun studie van 126 HTG-patiënten, droegen 13 (10,3%) een CFTR-mutatie (allen waren p.I556V), het CFTR-genmutatiecijfer was significant hoger in degenen met dan degenen zonder pancreatitis (26,1% (12 van 46) vs. 1,3% (1 van 80); P <0,0001). Een multivariate analyse van HTG-patiënten gaf aan dat triglyceriden, CFTR 470Val, en TNF-promotor 863A onafhankelijke risicomarkers waren voor HTG-geassocieerde pancreatitis.

Er is aanzienlijke controverse over de vraag of pancreas divisum al dan niet recidiverende pancreatitis veroorzaakt (72). Bij patiënten met pancreas divisum die zich presenteren met recidiverende pancreatitis, toonde een studie een lager nasaal transepitheliaal potentiaalverschil aan dat een functioneel defect in het CFTR-gen suggereert als verklaring voor het risico op pancreatitis bij pancreas divisum (32). Een ander casusverslag toonde de aanwezigheid van kleine CFTR-mutaties aan bij 2 patiënten met PD die zich presenteerden met recidiverende pancreatitis (22). Een andere studie toonde aan dat SPINK1 genmutaties significant geassocieerd waren met pancreas divisum geassocieerd met pancreatitis in vergelijking met controles. SPINK1 mutaties waren aanwezig in 38% van de patiënten met pancreas divisum en recidiverende pancreatitis vergeleken met 2% in gezonde controles, wat suggereert dat pancreas divisum op zichzelf waarschijnlijk niet de oorzaak is van pancreatitis en dat pancreatitis het gevolg kan zijn van zowel genetische predispositie als een anatomisch defect, een 2-hit theorie (31).

Genetische mutatie niet geassocieerd gevonden met CP

Polymorfismen in de tumor necrose factor (TNF) promotor regio en de gehele coderende regio van het corresponderende TNF receptor 1 (TNFR1) gen werden niet geassocieerd met erfelijke, familiaire, of idiopathische CP (77).

Functionele polymorfismen in het transformerende groeifactor-beta1-gen, interleukine-10-gen, en in het interferon-gamma-gen bleken niet geassocieerd met erfelijke, familiaire of sporadische pancreatitis (74).

Mutatie in de genen die coderen voor glutathione s-transferases – MGST1, en GSTM3 genen of gemeenschappelijke deleties in de GSTT1 en GSTM1 genen werden ook niet geassocieerd met erfelijke pancreatitis (78).

Keratine 8 genmutatie bleek niet geassocieerd te zijn met zowel erfelijke als idiopathische CP (75).

8. Toekomstperspectieven

Hoewel ons inzicht in de genetische predispositie bij patiënten met CP aanzienlijk is toegenomen, zijn er evenzeer belangrijke leemten in onze kennis. Zo zijn momenteel bekende genetische mutaties geassocieerd met 50-60% van de gevallen van idiopathische CP (42, 58). Bovendien is de oorzakelijke rol van genetische mutatie in het ontstaan en de progressie van pancreatitis ook niet duidelijk. Zo leidt de SPINK1 p.N34S mutatie, de meest voorkomende mutatie die bij patiënten met CP is gerapporteerd, niet tot een functioneel verlies van enzymactiviteit. Hoe dit tot pancreatitis leidt is onbekend. Of het slechts een omstander of modificator is en niet de oorzakelijke mutatie, moet nog worden vastgesteld. Bij alcohol-gerelateerde pancreatitis is het niet bekend waarom slechts <5-10% van de alcoholisten pancreatitis ontwikkelen. De genetische predispositie voor alcohol-gerelateerde pancreatitis heeft tot nu toe niet veel informatie opgeleverd.

Het bescheiden effect van gewone variatie, de basis van de huidige GWAS screening technologie, op vele menselijke ziekten en verwante eigenschappen doet de belangstelling verschuiven naar studies over zeldzamere varianten met grotere effecten op het ziekteverloop. Een strenge selectie van klinische fenotypes en het prioriteren van kleinere patiëntencohorten voor directe whole genome sequencing zou dus wel eens de beste oplossing kunnen zijn om mogelijke oorzakelijke varianten te identificeren.