TEXT

Een cijferteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat het cri-du-chat syndroom een goed beschreven partiële aneusomie is als gevolg van deletie van de korte arm van chromosoom 5. Het is zeer waarschijnlijk dat deletie van meerdere genen verantwoordelijk is voor het fenotype en er zijn aanwijzingen dat deletie van het telomerase reverse transcriptase gen (TERT; 187270) specifiek betrokken is bij de fenotypische veranderingen van het cri-du-chat syndroom.

Cri-du-chat syndroom werd voor het eerst beschreven door Lejeune et al. (1963) als een erfelijk congenitaal syndroom geassocieerd met een deletie van een deel van de korte arm van chromosoom 5. De omvang van de deleties kan variëren van uiterst klein en alleen betrekking hebbend op band 5p15.2 tot de gehele korte arm. Hoewel de meeste deleties ontstaan als nieuwe mutaties, is ongeveer 12% het gevolg van onevenwichtige segregatie van translocaties of recombinatie met een pericentrische inversie bij een van de ouders.

Cri-du-chat syndroom wordt bij jonge kinderen gekenmerkt door microcefalie, een rond gezicht, hypertelorisme, micrognathia, epicanthal plooien, laagstaande oren, hypotonie, en ernstige psychomotorische en mentale retardatie. Een van de meest karakteristieke kenmerken bij pasgeborenen is een hoge katachtige kreet die gewoonlijk als diagnostisch voor het syndroom wordt beschouwd (zie Overhauser et al., 1994); de karakteristieke katachtige kreet zonder de typische dysmorfie en ernstige ontwikkelingskenmerken van het syndroom is echter gevonden bij individuen met een deletie beperkt tot 5p15.3 (zie Overhauser et al., 1994 en Gersh et al., 1995).

Kjaer en Niebuhr (1999) bestudeerden profielfoto’s van het schedelgezicht bij 23 patiënten met het cri-du-chat syndroom die in de jaren zeventig in Denemarken waren verzameld. Tweeëntwintig patiënten hadden terminale deleties van chromosoom 5, en 1 patiënt had een interstitiële deletie. De hoek van de schedelbasis was in de meeste gevallen verkleind en in geen enkel geval vergroot in vergelijking met leeftijdsgerelateerde normen voor normale personen. Misvormingen in de benige contouren van de sella turcica en de clivus kwamen voor bij cri-du-chat patiënten met terminale deleties. Zij wezen erop dat dit specifieke schedelbasisgebied zich ontwikkelt rond de notochorda op de plaats van waaruit de rhombencephalic-afgeleide hersenstam, pons, en het cerebellum zich dorsaal ontwikkelen, en van waaruit de neuronen naar het strottenhoofd ventraal migreren. Zij suggereerden dat een craniaal ontwikkelingsveld, afkomstig van de notochordale locatie, betrokken is bij de manifestaties van het cri-du-chat syndroom.

Van Buggenhout et al. (2000) wezen erop dat met het vorderen van de leeftijd het klinisch beeld van het cri-du-chat syndroom minder opvallend wordt. Zij presenteerden 7 patiënten met het 5p deletie syndroom, met leeftijden variërend van 16 tot 47 jaar. Sommige van de klinische kenmerken, zoals het lange gezicht, macrostomie, en scoliose, werden duidelijker. Alle patiënten waren ernstig of zwaar mentaal gehandicapt, behalve één die licht gehandicapt was. De diagnose was moeilijk te stellen bij enkele van de patiënten die op latere leeftijd voor het eerst werden gezien. Bij sommigen van hen leek het craniofaciale uiterlijk op dat van het Angelman syndroom (105830). De meeste patiënten hadden periodes van destructief gedrag, zelfverminking, en agressie.

Fang et al. (2008) rapporteerden een 3-generatie Chinese Han familie waarin 5 leden het cri-du-chat syndroom hadden. De proband was een 62-jarige vrouw die zich op een psychiatrische afdeling presenteerde met driftbuien, zelfverwondingen, agressief gedrag, en psychotische symptomen, waaronder waanbeelden van vervolging, auditieve hallucinaties, zelfpraat, en zelflachen. Ze had een zachte, hoge, katachtige stem. Haar 41-jarige dochter had mentale retardatie en soortgelijke psychotische kenmerken, die zeldzaam zijn bij het cri-du-chat syndroom. Zij had geen hoge stem. In tegenstelling hiermee hadden de andere 3 aangetaste mannen een milde tot matige mentale retardatie zonder psychotische symptomen. Alle patiënten bleken een terminale deletie van 10,5 Mb op chromosoom 5p15.2 te hebben. Deze deletie werd bevestigd en gekarakteriseerd door karyotypering, FISH, array-CGH en kwantitatieve PCR-analyses. Het ROPN1L-gen (611756) bleek door het breekpunt te zijn verstoord. Hoewel de getroffen familieleden blijkbaar deleties van dezelfde grootte deelden, suggereerde de variatie in mentale symptomen binnen deze familie dat andere factoren dan de grootte en locatie van 5p deleties de mentale presentatie van patiënten met het cri-du-chat syndroom kunnen veranderen. Fang et al. (2008) merkten op dat het familiair voorkomen van deze aandoening zeldzaam is.

Cornish et al. (1999) beschreven een 2-generatie familie waarin 4 leden een 5p deletie hadden. De 39-jarige vader had geen voorgeschiedenis van ontwikkelingsachterstand of gezichtsdysmorfie, maar had naar verluidt een ongewone huil in de kindertijd. Zijn 3 kinderen werden bij de geboorte gediagnosticeerd met het cri-du-chat syndroom vanwege een ongewone huil en een laag geboortegewicht. Broers en zussen 1 en 3, 13 en 6 jaar oud, gingen naar een gewone school, terwijl broer en zus 2, 10 jaar oud, naar een school voor licht-gematigde leerstoornissen gingen. Karyotype toonde een terminale deletie (5p15.3-pter) in alle 4 familieleden. FISH analyse toonde aan dat het deletie breekpunt gelokaliseerd was op 5p15.3. Neuropsychologische testen in de familie toonden een IQ in de gemiddelde range met uitzondering van broer 2 die een laag-gemiddeld IQ had. Onderzoek van de broers en zussen toonde verminderde expressieve taal- en articulatievaardigheden. De auteurs merkten op dat expressief-receptieve taal discrepantie ook was gerapporteerd bij kinderen met typisch cri-du-chat syndroom, maar in een veel grotere ernst.

Nguyen et al. (2015) beoordeelden natuurlijke geschiedenisgegevens op basis van ouderrapporten die betrokken waren bij de 5p Minus Society, een online familieondersteuningsgroep. Er werden gegevens verzameld over 286 individuen, van wie 59% vrouw was. Gezondheidsproblemen voor individuen met 5p- omvatten gehoorverlies (8,4% patiënten) en oogheelkundige problemen (46%). Vroegtijdige interventie toonde eerder bereiken van ontwikkelingsmijlpalen aan dan kinderen die geen interventie hadden ontvangen.

Clinische variabiliteit

Ladekarl (1968) meldde een patiënt met kenmerken van het cri-du-chat syndroom en het Goldenhar syndroom (164210) geassocieerd met een 5q deletie. Choong et al. (2003) meldden een mannelijke zuigeling, geboren uit niet-consanguine ouders, die klinische kenmerken had van het cri-du-chat syndroom en het Goldenhar syndroom. Bij de geboorte werden bij hem dysmorfe gelaatstrekken vastgesteld, waaronder bilaterale preauriculaire markeringen, gedraaide oren, epicanthal plooien, een linker epibulbar lipodermoïd, en een accessoire linker tepel. Hij had ook gehoorverlies en voedingsproblemen als gevolg van oesofageale atresie met tracheo-oesofageale fistel, en een hoefijzernier. Bovendien had hij een hoge, katachtige kreet, kenmerkend voor het cri-du-chat syndroom. Cytogenetische analyse detecteerde een terminale deletie van chromosoom 5p14, consistent met de cri-du-chat locus. De associatie van het Goldenhar-syndroom en het cri-du-chat-syndroom bij deze patiënt suggereerde dat het chromosoom 5p14 locus een gen kan herbergen dat betrokken is bij het Goldenhar-syndroom.

Het cri-du-chat syndroom lijkt een van de meest voorkomende menselijke deletiesyndromen te zijn, met een incidentie variërend van 1 op 20.000 tot 1 op 50.000 geboortes (Niebuhr, 1978). De frequentie in populaties van ernstig achtergebleven patiënten (IQ lager dan 20) is ongeveer 1% (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) analyseerden de 5p deletie breekpunten in 49 individuen met behulp van somatische cel hybriden. Zij gebruikten 5p-specifieke DNA probes om de meeste chromosomale breukpunten ondubbelzinnig te ordenen door hybridisatie op somatische cel hybride DNA. Vergelijkingen tussen de aanwezige deleties bij de patiënten en hun klinische kenmerken identificeerden verschillende chromosomale regio’s die betrokken waren bij specifieke klinische kenmerken. Een kritische chromosomale regio die betrokken is bij de hoge kreet werd in kaart gebracht op proximaal 5p15.3 (probe D5S727), terwijl de chromosomale regio die betrokken is bij de overige kenmerken van het syndroom in kaart werd gebracht op een kleine regio in centraal 5p15.2 (probe D5S721). Deze laatste regio werd geschat op ongeveer 2 Mb in omvang. Deleties die deze 2 chromosomale regio’s niet omvatten, vertoonden uiteenlopende klinische fenotypes van ernstige mentale retardatie en microcefalie tot een klinisch normaal fenotype.

Gersh et al. (1995) bestudeerden 4 families waarin patiënten met 5p deleties alleen de karakteristieke katachtige kreet hadden, met een normale tot licht vertraagde ontwikkeling. De precieze plaats van de deletie in elke familie werd bepaald door fluorescentie in situ hybridisatie met behulp van lambda faag en cosmide klonen. Alle breekpunten van de deletie lagen distaal van een chromosoomregio die betrokken is bij de gelaatstrekken en de ernstige mentale en ontwikkelingsvertraging in het cri-du-chat syndroom. De breekpunten bevonden zich distaal van de 5p15.2 regio en gaven aan Gersh et al. (1995) aan dat een andere genetische component van dit aaneengesloten gen-syndroom zich in dat gebied bevindt.

Simmons et al. (1997) isoleerden cDNA’s uit de cri-du-chat kritieke regio door directe sequencing van een chromosoom 5-specifieke cDNA-bibliotheek. Een trombospondine-achtig gen en 3 andere cDNAs werden beschouwd als kandidaat-genen voor het cri-du-chat contiguous gene deletion syndrome.

Cerruti Mainardi et al. (2001) onderzochten 80 patiënten met het cri-du-chat syndroom. Tweeënzestig hadden een 5p terminale deletie met breekpunten variërend van p13 tot p15.2. Zeven patiënten hadden een 5p interstitiële deletie; 4 hadden een de novo translocatie, en 3 hadden een familiale translocatie. Drie hadden een de novo 5p anomalie waarbij 2 herschikte cellijnen betrokken waren, en 1 had een 5p deletie als gevolg van een vaderlijke inversie. Cerruti Mainardi et al. (2001) identificeerden een kritieke regio op p15.2 voor dysmorfie en mentale retardatie en een aparte regio op p15.3 voor de katachtige kreet, waarbij deze regio wordt begrensd door de markers op D5S13 en D5S731. Zij suggereerden ook een afzonderlijk gebied op p15.3 voor spraakachterstand. De 62 patiënten werden onderverdeeld in 4 groepen volgens de grootte van de deletie en er werd een significante trend vastgesteld, met een toegenomen ernst van dysmorfie en ontwikkelingsachterstand die overeenkomt met een toegenomen grootte van de deletie.

Medina e.a. (2000) stelden vast dat het CTNND2 gen (604275) in kaart is gebracht in een specifieke regio in chromosoom 5p15.2 die betrokken is bij het mentale retardatie fenotype van het cri-du-chat syndroom. Zij karakteriseerden de breekpunten in patiënten met 5p terminale deleties met betrekking tot de ernst van mentale retardatie en de fysische locatie van het CTNND2 gen en vonden een sterke correlatie tussen hemizygoot verlies van CTNND2 en ernstige mentale retardatie. Medina e.a. (2000) concludeerden dat deze bevindingen, en de eigenschappen van CTNND2 als een neuronaal-specifiek eiwit, dat vroeg in de ontwikkeling tot expressie komt en betrokken is bij celmotiliteit, zijn rol in de mentale retardatie van het cri-du-chat syndroom ondersteunen wanneer het slechts in 1 kopie aanwezig is.

Het TERT gen is gelokaliseerd op het distale gedeelte van chromosoom 5p (nl. 5p15.33) en is de snel-limiterende component voor telomerase activiteit, die essentieel is voor telomeer lengte behoud en aanhoudende cel proliferatie. Zhang et al. (2003) toonden aan dat een deletie van het TERT allel was opgetreden in alle 10 patiënten met het cri-du-chat syndroom die zij onderzochten. Inductie van TERT mRNA in prolifererende lymfocyten afkomstig van 5 van 7 patiënten was lager dan die in niet-aangedane controle individuen. De lymfocyten van de patiënten vertoonden kortere telomeren dan die van niet-aangedane personen (P minder dan 0,0001). Een vermindering van de replicatieve levensduur en een hoog percentage chromosoomfusies werden waargenomen in gekweekte patiëntenfibroblasten. Reconstitutie van telomerase activiteit door ectopische expressie van TERT verlengde de telomeer lengte, verhoogde de populatie verdubbelingen, en voorkwam de end-to-end fusie van chromosomen. Zhang et al. (2003) suggereerden dat haploinsufficiëntie voor telomeerbehoud in vivo een genetisch element kan zijn dat bijdraagt aan de fenotypische veranderingen in het cri-du-chat syndroom.

Perfumo et al. (2000) rapporteerden 3 kinderen met mozaïek 5p herschikkingen, 2 met een partieel monosomische cellijn en een partieel monosomische/trisomische cellijn en 1 met 2 verschillende partieel monosomische cellijnen.

Zhang et al. (2005) gebruikten array vergelijkende genomische hybridisatie om DNA-kopiegetalveranderingen in kaart te brengen bij 94 patiënten met het cri-du-chat syndroom die zorgvuldig waren geëvalueerd op de aanwezigheid van de karakteristieke huil, spraakachterstand, gezichtsdysmorfologie, en het niveau van mentale retardatie. De meeste personen hadden eenvoudige deleties waarbij 5p betrokken was; de deletie was terminaal in 67 en interstitiaal in 12. Genotype-fenotype correlaties lokaliseerden het gebied geassocieerd met de schreeuw op 1.5 Mb in distaal 5p15.31, tussen BACs die de markers D5S2054 en D5S676 bevatten; spraakachterstand op 3.2 Mb in 5p15.33-p15.32, tussen BACs die D5S417 en D5S635 bevatten; en het gebied geassocieerd met gezichtsdysmorfologie op 2.4 Mb in 5p15.31-p15.2, tussen BACs die D5S208 en D5S2887 bevatten. Mentale retardatie hing ongeveer af van de 5p deletie grootte en locatie, maar er waren veel gevallen waarin de retardatie onevenredig ernstig was, gezien de 5p deletie. Al deze 15 gevallen, ongeveer tweederde van de ernstig achtergebleven patiënten, bleken naast de 5p deletie ook nog kopie getal afwijkingen te hebben. Beperking van de beschouwing tot patiënten met alleen 5p deleties verduidelijkte het effect van zulke deleties en suggereerde de aanwezigheid van 3 regio’s, aangeduid als MR-I, MR-II, en MR-III, met een verschillend effect op retardatie. Schrappingen met inbegrip van MR-I, een 1,2-Mb regio die de eerder gedefinieerde cri-du-chat kritieke regio overlapt maar niet MR-II en MR-III omvat, veroorzaakten een matige mate van retardatie. Deleties die zich beperkten tot MR-II, die zich juist proximaal van MR-I bevond, leverden een mildere achterstand op, terwijl deleties die zich beperkten tot de nog proximaal gelegen MR-III geen waarneembaar fenotype opleverden. De mentale retardatie nam echter toe naarmate deleties die MR-I omvatten zich geleidelijk uitbreidden tot MR-II en MR-III, en de mentale retardatie werd ernstig wanneer alle drie regio’s werden verwijderd.

Elmakky et al. (2014) rapporteerden een 3-generatie familie met atypisch cri-du-chat syndroom en een onevenwichtige translocatie tussen chromosomen 5 en 15 resulterend in deletie van 5,5 Mb van 5p15.33-p15.32. De 5 getroffen familieleden deelden verschillende klinische kenmerken, waaronder kat-achtige schreeuw / hoge stem, microcefalie, groeiachterstand, en gezichtsdysmorfisme. Een milde spraakachterstand werd vastgesteld bij de 24 maanden oude tweeling. Bij de andere familieleden (oudere broer, vader en grootmoeder van vaderskant) werden geen intellectuele stoornissen gevonden. Cytogenetische analyse toonde een afgeleide chromosoom 5 met een hele arm translocatie van chromosoom 15. CGH vond een terminale deletie van 5.5 Mb. Bevestigingsanalyse door locus-specifieke FISH toonde de afwezigheid van het subtelomere 5p-signaal. Elmakky et al. (2014) bevestigden het spraakvertragingsgebied dat eerder werd gemeld door Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) rapporteerden een kind met cri-du-chat syndroom en een terminale deletie 5p14.3 waarvan microsatellietanalyse bevestigde dat deze van de moeder was geërfd. FISH analyse identificeerde een paracentrische inversie, inv(5)(p13.3p15.3), bij de moeder. South et al. (2006) merkten op dat dit een ongebruikelijk geval was omdat dragers van een paracentrische inversie gewoonlijk geen levend geboren kinderen krijgen omdat recombinatie wordt voorspeld te resulteren in onstabiele chromosomen die embryonaal dodelijk zijn. South et al. (2006) stelden een mechanisme voor waarbij dicentrische chromosoomvorming met daaropvolgende breuk en telomeergenezing tijdens meiose een rol speelt om de bevindingen in dit geval te verklaren.