Nitrosamine onzuiverheden werden een focus voor de autoriteiten in juli 2018, toen ze een terugroeping aankondigden van angiotensine II receptor blocker (ARB) medicijnen, bekend als “sartanen”, als gevolg van de aanwezigheid van een onzuiverheid, N-nitrosodimethylamine (NDMA). Valsartan en Losartan zijn het ergst getroffen en verschillende partijen van deze producten zijn teruggeroepen.

Sindsdien zijn meer gevallen bekend geworden van met nitrosaminen verontreinigde partijen geneesmiddel en geneesmiddel. In de VS zijn geneesmiddelen teruggeroepen die de stof ranitidine, een histamine H2-receptorblokker, bevatten. Deze producten worden momenteel ook beoordeeld door het EMA, dat er bij de fabrikanten op heeft aangedrongen geneesmiddelen te testen die pioglitazon, een insulinesensibilisator, en metformine, een stof die in diabetesmedicijnen wordt aangetroffen, bevatten. Terugroepingen en verdere herzieningen worden uitgevoerd door verschillende nationale autoriteiten in Canada, Zwitserland en Singapore.

Wat zijn nitrosaminen?

Nitrosaminen zijn een familie van kankerverwekkende onzuiverheden die worden gevormd door de reactie van secundaire aminen, amiden, carbamaten, derivaten van ureum met nitriet of andere stikstofhoudende agentia met de stikstof in de +3 toestand.

Nitrosaminen worden door de ICH M7(R1)-richtsnoer ingedeeld als klasse 1 onzuiverheden, “bekende mutagene carcinogenen,” gebaseerd op zowel knaagdier carcinogeniteit als mutageniciteit gegevens. Zij zijn door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) gecategoriseerd als 2A – Waarschijnlijk carcinogenen op basis van gegevens over een aantal onderzochte soorten.

Het is bekend dat de in Sartanen aangetroffen nitrosaminen zich kunnen vormen tijdens de productie van Sartanen die een specifieke ringstructuur bevatten die bekend staat als tetrazoolring onder bepaalde omstandigheden en wanneer bepaalde oplosmiddelen, reagentia en andere grondstoffen worden gebruikt. Bovendien is het mogelijk dat onzuiverheden in sommige producten aanwezig worden als gevolg van verontreinigde apparatuur of reagentia die in het fabricageproces worden gebruikt.

Wat zijn de momenteel geïdentificeerde hoofdoorzaken voor de aanwezigheid van nitrosaminen voor alle producten?

• Gebruik van natriumnitriet (NaNO2), of andere nitroserende middelen.
• Gebruik van verontreinigde grondstoffen in het API-productieproces (bijv.bijv. oplosmiddelen, reagentia en katalysatoren).
• Gebruik van teruggewonnen materialen (bijv. oplosmiddelen, reagentia en katalysatoren).
• Gebruik van verontreinigde uitgangsmaterialen en tussenproducten door nitrosaminen.
• Kruisverontreinigingen als gevolg van verschillende processen die op dezelfde lijn lopen.
• Afbraakprocessen van uitgangsmaterialen, tussenproducten en geneesmiddelsubstanties. Dit kan ook gebeuren tijdens de formulering of opslag van het eindproduct.
• Gebruik van bepaalde verpakkingsmaterialen.

Nieuwe testvoorschriften

Het is absoluut noodzakelijk dat fabrikanten de mogelijke bron van nitrosaminevorming in hun fabricageproces begrijpen en de juiste controles toevoegen om de mogelijkheid van vorming van deze kankerverwekkende onzuiverheden te verminderen.

De farmaceutische industrie moet verder kijken dan het voor de hand liggende en begrijpen dat de kwaliteit van de reagentia en oplosmiddelen, zelfs die welke relatief stroomopwaarts in het fabricageproces worden gebruikt, van cruciaal belang is voor het waarborgen van de kwaliteit van de uiteindelijke geneesmiddelsubstantie.

Sinds september 2019 worden alle houders van een EU-vergunning voor het in de handel brengen (MAH) van geneesmiddelen voor menselijk gebruik geconfronteerd met een nieuwe eis om hun geneesmiddelen te controleren op de mogelijke aanwezigheid van nitrosaminen. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft een kennisgeving gestuurd, aan houders van vergunningen voor het in de handel brengen om hun geneesmiddelen voor menselijk gebruik die chemisch gesynthetiseerde API’s bevatten vóór april 2020 te herzien op het potentiële risico van het bevatten van nitrosaminenonzuiverheden, waaronder:

• Stap 1: Risico-evaluatie
  MAH’s moeten een risico-evaluatie uitvoeren van hun geneesmiddelen die chemisch gesynthetiseerde API’s bevatten.
• Stap 2: bevestigingstests
  Bevestigingstests moeten worden uitgevoerd met gebruikmaking van geschikte gevalideerde en gevoelige methoden in MAH’s moeten de bevoegde autoriteiten onmiddellijk op de hoogte brengen als tests de aanwezigheid van een nitrosamineonzuiverheid bevestigen, ongeacht de gedetecteerde hoeveelheid.
• Stap 3: Wijzigingen in de vergunning voor het in de handel brengen
  MH’s moeten tijdig een wijziging aanvragen om de nodige veranderingen aan te brengen, zoals een wijziging in het fabricageproces of wijzigingen in de productspecificaties.

Andere autoriteiten zijn met een gelijkwaardige aanpak begonnen, bv.Health Canada, TGA (Australië), Swissmedic.

Nieuwe limieten

Regulerende instanties stellen tussentijdse limieten vast op basis van de Maximale Dagelijkse Inname.

De limieten zullen in de toekomst worden verlaagd in de verwachting dat de fabrikanten zullen zorgen voor een quasi volledige afwezigheid van nitrosaminen onzuiverheden. Voor sartan bijvoorbeeld geldt een overgangsperiode van twee jaar (tot 04/2021), waarna de limieten op 0,03 ppm moeten liggen.

Waarom Eurofins BioPharma Product Testing?

De analyse van nitrosaminen kan een uitdaging zijn. Ultra-lage niveaus van deze onzuiverheden moeten worden gekwantificeerd in diverse en complexe matrices. De ontwikkelde methoden moeten vervolgens worden gevalideerd om te voldoen aan de GMP-vereisten.

• Eurofins is uitgerust met alle vereiste apparatuur om aan deze limieten te voldoen, met inbegrip van LC MSMS- en GC MSMS-systemen.
• Eurofins heeft ervaring met nitrosaminetests, met inbegrip van het valideren van methoden voor sartanen en ranitidine, alsmede screeningtestmethoden.
• Eurofins kan zowel toxicologische als analytische ondersteuning voor risico-evaluatie bieden.
• Eurofins is een netwerk van laboratoria met een enorme capaciteit op meerdere locaties wereldwijd.
• Alle Eurofins BPT laboratoria voeren deze testen uit onder GMP eisen.

Onze laboratoria zijn gespecialiseerd in methode ontwikkeling en validatie voor zeer gevoelige en specifieke methode om carcinogene of genotoxische onzuiverheden in geneesmiddelen te beoordelen. Wij worden regelmatig geconfronteerd met de uitdagingen van lage detectieniveaus, moeilijke matrices en identificatie van onbekende onzuiverheden tijdens het farmaceutische methodeontwikkelingsproces.

Naast de ervaren farmaceutische onzuiverheidsanalyse kunnen wij MAH ondersteunen met toxicologische risicobeoordelingen. Onze ervaren toxicologen voeren risicobeoordelingen uit om extractables & uitloogbare, elementaire onzuiverheden (ICH Q3D) aan te pakken.

Onze ervaring:

Eurofins BioPharma Product Testing heeft al veel klanten geholpen om aan deze tijdige nieuwe eis te voldoen met GMP-conforme diensten, waaronder:

Sartanen

• Validering van methoden voor sartan DS, met de laagst mogelijke LOD/LOQ.

Ranitidine/Metformine

• Validering van methoden voor DS en DP, met LOD/LOQ <Tussentijdse limiet
• Limiettest voor productscreening

Niet-Sartanen Geneesmiddel: (geneesmiddelen voor menselijk gebruik die chemisch gesynthetiseerde werkzame farmaceutische bestanddelen bevatten)

• Risicobeoordeling en deskundige ondersteuning (chemie en toxicologie)
• Screeningmethoden ter ondersteuning van de risicobeoordeling (op elke matrix DS en/of DP)
• Bevestigende testmethoden die worden uitgevoerd met behulp van naar behoren gevalideerde en gevoelige methoden.

1U.S. Food and Drug Administration; “FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; bijgewerkt vanaf 13 november 2019.
2International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use; “ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”; 31 maart 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3International Agency for Research on Cancer; “IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Informatie over nitrosaminen voor houders van een vergunning voor het in de handel brengen (EMA/189634/2019) Vragen en antwoorden over “Informatie over nitrosaminen voor houders van een vergunning voor het in de handel brengen” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)